新规 | 指南来了！基于动物有效性数据就可以批准上市

为支持新药研发，做好应对公共卫生突发事件的技术储备，2023年4月7日，国家药品监督管理局药品审评中心官网发布《基于动物法则的药物注册技术指导原则》（成文日期：2023年4月6日），自发布之日起实施。本指导原则旨在为开展人体有效性试验不符合伦理或现场试验不可行的药物的动物有效性试验设计及评价提供一般性技术指导和参考，以获取科学规范的有效性试验数据支持其上市。本文为大家梳理了本指导原则中关于基于动物法则的药物注册技术考虑关键内容并结合自己的解读与大家分享。

一、何为基于动物法则的药物注册？

基于动物法则的药物注册：当开发用于治疗或预防由致死或永 久致残的化学、生物、放 射 性及核物质引起的严重或危及生命的疾病或病征的药物时，如果开展人体有效性试验不符合伦理或现场试验不可行，药品监管机构基于充分且良好对照的动物有效性试验数据确定该药物很可能带来临床获益时，可批准其上市的这种药物注册途径。CDE发布了《基于动物法则的药物注册技术指导原则》适用于基于动物法则注册的药物，旨在为这些药物的动物有效性试验设计及评价提供一般性技术指导和参考。

二、动物法则的四个基本条件是什么？

动物法则适用于不接受治疗将会导致死亡或永 久致残的疾病，并且被严格限定于人体临床有效性试验不符合伦理或者无可行性，在FDA指南中，动物法则的具有排他性，即若可"根据FDA法规其他有效性评价标准"获得批准，则不能采用动物法则，动物法则规定，动物试验获得的数据作为支持药物临床有效性的实质性证据，需满足以下4个基本条件：

（1）致病因子的病理生理机制、受试药物治疗或预防的作用机制应很明确；

（2）应在至少两种动物种属中证明有效性，且能够从动物反应外推至人。如果仅采用一种动物种属，则所用的动物模型应已经充分表征，能够很好地预测人体反应；

（3）动物有效性试验的终点指标应与人体临床获益明确相关，通常是提高生存率或预防严重病征发生；

（4）动物和人体中受试药物的药效学和药代动力学试验数据或信息，以及其他相关数据或信息，应能支持人体有效剂量的选择。

三、基于动物法则的药物开发计划重点关注问题有哪些？

基于动物法则的药物注册是一个复杂、反复论证的过程，需要制定药物开发计划，并对重要问题进行讨论，包括但不限于以下问题：

       (1) 拟定适应症以及受试药物是否适用动物法则；

       (2) 与药物预期临床使用相关的动物试验设计；

       (3) 动物模型的开发和选择，必要时包括动物疾病自然史研究设计；

       (4) 概念验证研究结果；

       (5) 选择人体有效剂量和给药方案的拟定方法；

       (6) 充分且良好对照的动物有效性试验的设计；

       (7) 保障数据质量和完整性的拟定方法；

       (8) 人体安全数据库的规模和组成；

       (9) 上市后研究计划或方法（如现场试验），在研究可行且合乎伦理的情况下证明安全性和临床获益；

       (10) 其他重要问题。药物开发由数据驱动，开发计划允许在收集和分析数据、预测或预期发生变化时进行修改或优化。申请人有责任提供完整、准确的研究资料，应对任何与本指导原则所述建议偏离之处进行解释。

四、开发动物模型时需要考虑的基本要素有哪些？

申请人在此类药物注册申报时需将所选动物模型的以下基本要素与人类疾病或病症的已知信息进行比较，明确存在的差异，并说明这些差异是否会影响数据分析，包括但不限于以下问题：

五、基于动物法则注册药物的上市后要求是什么？

基于动物法则获批上市不等同于正式上市，不应作为药物研发的最终目标，通过动物法则获批的品种上市后需考虑5项附加要求。基于当前的观点和认知，基于动物法则批准上市的药物，需附加以下上市后要求：

 (1) 制定临床有效性试验方案并开展上市后研究：申请人应拟定切实可行的临床有效性试验方案，并在申请上市时一并提交。当人体有效性试验可行且符合伦理的情况下，应进行上市后研究（如现场试验）以评估受试药物的安全性和临床获益。

 (2) 制定药物上市后临床风险管理计划：针对基于动物法则批准上市的适应症开展额外的药物警戒活动并拟定特殊风险控制措施，以确保用药安全。具体措施可以包括但不限于：强制要求特定类型的随访并保存记录；将相应适应症的处方权限定于接受过特殊培训的机构或医疗保健人员；拟定风险沟通、教育计划并提供相应的沟通教育材料。

 (3) 说明书撰写：药品说明书中应说明由于伦理或可行性原因，该药物仅基于动物有效性试验数据支持上市。应注明药物的相关信息，如用法用量、禁忌症、安全性风险、不良反应、预期获益和药物相互作用等。

 (4) 收集有效性和安全性数据：应主动收集散在患者信息及治疗后的有效性和安全性数据。

 (5) 进行确证性临床试验：进行确证性临床试验当人体有效性试验可行且符合伦理的情况下，应进行确证性临床试验以评估药物的安全性和临床获益。若确证性临床试验未获得与动物有效性试验相应的疗效或存在安全性问题，药品监管机构会按照相关程序撤销其上市。

参考文献       

[1] www.cde.org.cn.CHPI等       

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