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2023-07-20 14:34

新药 | 首发过会后！必贝特1类新药注射用BEBT-908拟纳入优先审评

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MAH | B证MAH惊魂：隐患、信任与家长式监管的两难困境

来源：世展网分类：制药原料及机械行业资讯 2023-05-26 17:55 阅读：5900

2026年上海世界医药合同定制服务展ICSE China

2026-06-16-06-18

距离73天

--智药研习会6月与您线下相约--

5月24日，国家药监局综合司正式发布《关于加强委托生产药品上市许可持有人监管工作的通知（征求意见稿）》公开向社会征求意见。

与4月初在业内流传的初版征求意见稿相比，今天最新发布的意见稿细化了对MAH质量管理体系的具体要求，如要求质量受权人“至少有五年从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少三年无菌药品生产和质量管理经验”，也统一了各地对MAH的监督检查规范，并对跨省异地监管作出了要求。虽然要求生物制品企业自建产能的段落在过去一个多月中引起了诸多争议，但它还是出现在了新版意见稿中，只不过初版要求“除疫苗、血液制品以外的其他生物制品、多组分生化药、中药注射剂，持有人应当具备自行生产能力”，而公开版则改为“中药注射剂、多组分生化药的持有人应当具备自行生产能力；鼓励生物制品（疫苗、血液制品除外）持有人具备自行生产能力”。4月初，《关于加强对委托生产药品上市许可持有人监管工作的通知（征求意见稿）》在网络上流传，引发了一场场讨论。在过去的一个多月里，有人言辞激烈地反对说“这明显与其上位法以及MAH制度的初衷相悖，是开历史倒车”；有人则承认乱象存在要求加强监管；有人将视这段时间为“生死存亡之期”，有人则觉得政府部门总是管得太多；还有人猜测这是药监部门在顺手帮地方政府拉动GDP......医药行业具有强监管属性，站在对岸的许多人总认为药企天然地喜欢自由竞争，只不过求环境而不得，因为商业文明的正向演进学说告诉我们，竞争能带来更价低质优的产品和服务，能让better打败good和worse。但在这场小风波中，我们看到了“一放就乱，一管就死”的另一面，它是中国式医药政企关系的一个缩影，就像许多传统家庭中父母和孩子的博弈：父母管得多了孩子会逆反，然而一旦放松管教就会发现巨婴已经养成。中国医药，尚未成年。1

B证大爆发2020年之后，怀有批文的轻资产企业数量呈爆发式增长。同写意从药渡药品生产企业库中查询得知，截至2023年5月，发放B证2470个，纯B生产企业达1338家。创新药时代的主流脉络是科学家的一闪灵光与财富的激烈碰撞。当biotech、biopharm、CXO这样的专有名词直接与资本市场关联紧密，双方的故事越讲越精彩绚烂，医药工业中偏重金属、偏制造的那一面便悄悄暗淡。现在，如果你是一位有成熟idea并且融到了足够多钱的创始人，那么你只需花钱买服务，做甲方。你可以将研发外包给CRO，生产外包给CMO/CDMO,销售外包给CSO，最终公司作为法人持有批文成为MAH（Marketing Authorization Holder，药品上市许可持有人），从而凭“知识创造”参与利益分配。持有和生产、知识和实体的解绑得益于前国家食药监总局局长毕井泉在任时引入了在欧美日已施行多年的MAH制度。2019年底，经十个省份的四年试点后，该项制度被写入《药品管理法》正式全国在推广。但在这项制度落地之前，中国就已经发出了18.9万个批准文号，据NMPA公布的数据，截至2022年底，中国仍有15.4万个批文。为了便于监管承接过渡，按照制度设计，若MAH建厂自持证自生产则需申请A证，若委托生产需申请B证,受托方需持C证遵守GMP规范（Good Manufacture Practices，药品生产管理规范）；新政策的观测期同时也是产业急速发展的窗口期，2021年，多省药监局在发出两位数B证时就不约而同地发现了一些共性问题。2021年7月，广东省药品监督管理局审评认证中心的招伟汉等人对该省30 家B 证申报方现场检查发现的 260 条缺陷进行了分析，其中，质量管理体系建设存在缺陷条数占比 63 %，机构与人员存在缺陷条数占比 25 %。同年，海南省药监局副局长王刚在《医药经济报》上的一篇评论文章中，通过与B证药企交流发现，“企业最大的困惑是在生产环节如何履行对所持有药品全生命周期质量安全负责的主体责任”，他建议B证企业迅速转换角色，对受托生产企业进行实质性监督。山东省药监局则刊文提醒注意“不具备自主研发条件的研究机构”的监管问题，“应该考虑到，如果将委托研制彻底放开，也会带来一定问题，会导致没有药品质量管理经验或能力有限的社会资本进入药品生产领域，增大药品安全风险”。

中欧美日MAH制度对比，图源：蒲公英ouryao

MAH平台服务提供者李伟（化名）认为，这两三年新增的B证药企中可能有近40%由销售代理商转换而来，他调侃道，“人人都想有自己的批文，可能监管机构也没想到，居然会有这么多企业会申请B证”。地方想要自己的批文增加税收，张伟告诉同写意，部分省份“放水严重，想争取批文流入”。其他几位受访者也观察到，不同省份对B证的要求松紧不一，几个医药头部大省要严格得多，但西部省份则要求相对宽松一些。有北部省份要求质量管理团队人数要达到十几二十人。B证药企短期大爆炸的确促进了批文流动，释放了产能，但也稀释了行业整体的生产质量管理能力，比如，一般要求QP（质量授权人）具有专业背景且有五年相关经验，但“行业中真正有经验的质量和生产负责人本就有限，现在原A证企业的质量副总跳槽去了B证药企，补位升职的质量总监并不一定有原副总的能力；而那些被挖走到B证药企当QP的质量总监们水平也参差不齐”。若没有4月初那份网络流传文件引发的诸多争议，许多B证药企或许仍然不会重视管理CMO/CDMO，而由于疫情影响，一些常规现场核检又无法及时进行，种种隐患积沉，李伟觉得“出事是可预见的，只是早晚的问题”。因此，他对监管“未雨绸缪，在出事之前拔雷”乐见其成。对B证药企来说，生产可以委托，但责任却不可转移，就像iphone出现了故障要找苹果的售后而不是富士康，药出了问题需找MAH问责、赔偿，“MAH对药品质量承担全部责任，受托方承担合同责任，除了没有实体工厂，B证药企该管理、该承担的一样都不能少”。B证药企理应制定合理的质量协议，并主动监督、管理受托企业，但新手上路的MAH们常意识不到自己才是甲方。有观察者在一次讨论会上总结了委托方失责的三类现象：第一，持证人没有质量管理能力，甚至压根就没招募合格的质量管理人员；第二，持证人认为外包给CDMO就万事大吉了，不知道也未履行自己的质量管理责任；第三，MAH与受托方权责不清导致扯皮，比如变更管理谁说了算，MAH能不能进CDMO车间核验生产过程等。无论是销售型药企还是研发机构的管理者，本就天然地缺乏对生产的理解，有时“即便有质量副总提了建议，药企老大也不一定能听得进去”。这意味着一些B证药企根本无法提出保证产品质量的委托需求，就更谈不上管理生产经验丰富的受托方了。CMO从业者李浩（化名）在工艺交接时发现“许多委托方对GMP理解薄弱，他们会为了节约资金省掉一些清洁验证和方法学比对过程，这有可能影响CDE核检结果甚至对药品申报注册不利，也会影响我们受托方的口碑”。但CMO/CDMO作为乙方理论上只需执行既定合同，并没有义务在甲方无需求时补足这些被省掉的环节。2

中国式连环内卷如果征求意见稿正式出台，把甩掉的工厂再建起来能解决MAH管理能力不足的问题吗？四五年前，一批梦想成为biopharma的创新药企在地方政策与资本的支持下，踌躇满志地建了厂。但一个没有足够市场需求的biopharma几乎不可能填满它的产能。有二十年生产工艺开发经验的李鸣（化名）向同写意解释，“研发和生产的稳定性本就不同，譬如MNC会大量买药，自研产品少且研发人员也会随着一个个项目来来走走，但CMC一直在”，而这种特性差异恰恰是MAH制度存在的根本原因，若要求MAH建厂的确是背离了该制度初衷。“其实biotech很难估算并搭建适量的产能，药品进入三期后再到上市生产是不能更换场地的，所以企业会提前拿地建厂，但生物药的特点就是，机器稍微开动一下做几个批次就能满足自家一两个产品的生产需求，但工厂全年满负荷运转实际上能做几十个批次”，李妍（化名）所在的某大分子药企剥离出生产体系转做CDMO。时至今日，多数空下来的工厂并没有等到缩水的PD-1们和进展缓慢的僵尸管线重振辉煌从而拉动接近停摆的机器。于是，产能换现金的故事在寒冬中轮番上演，多家biopharma或断臂卖厂，或接活做CDMO。但甩出去接活的工厂多了，内卷之战的号角就又在受托端吹响了。同写意了解到，在过去的两三年里，化药、生物药甚至CGT的CMO/CDMO们都曾经或正在陷入低价竞争的鏖战之中，有的是前期低价拉客绑定客户后期涨价的销售策略，但有的则是任谁也想不明白，为什么对手究竟怎么能报出低于成本的超低价。淘金者们虽将质量先于成本挂在嘴边，同样陷在内卷泥潭中的他们，没有理由拒绝低成本的诱惑。头顶集采大刀的仿制药企压力自然不必多说。李鸣向同写意分析了以亿为单位烧钱的创新药企们为什么也要承担风险去控制成本，“假设有一个营收110亿的中国药企，去除研发费用10亿，接下来的100亿中要按销售金额的15-20%纳税，配送流通费用约占20~30% ，销售人员成本大概是10%，再去除压舱、损耗和高管薪酬，最终毛利便只剩10%-20%，最高30%；若是license-in的药物，则还要支付10-15%的授权费用；这样算下来，一个药只有相较成本获得了20倍增益，你才能赚到行业均利”。若CMO/CDMO能将生产成本省一半，就意味着企业实际毛利就可以翻一番。但选择初创低价生产企业一定意味着更高的风险，需要委托方有更高的把控力和管理能力。一位创业的科学家则略带怨气地发问，“是不是能有协会或第三方机机构建个黑白名单，至少帮忙鉴别一下哪些CMO/CDMO根本不具备生产能力？”在当下的中国医药产业中，最有公信力、最大的第三方就是政府部门，所以业界对监管出手提高MAH和CMO/CDMO的准入门槛干预市场竞争并未反感，而是翘首以盼，似乎只有来自监管的“一记重拳”，才能像2015年的“722药品核查风暴”让中国的新药涅槃重生，亦或像2021年《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》那样才能迅速阻断裹挟着向下最终使得“谁也别好过”的行业竞争。更多委托方会选择曾获得FDA和NMPA认可、完整经历药品生产注册过程的头部CMO/CDMO，但这势必要付出更多成本。某创新药企曾找国际CMO代工一个大分子，这使得它的生产成本要比对手们高十几倍，这个价格在国内同赛道中根本不具备可竞争性，于是它后来不得不自己建厂。与头部CDMO合作也不意味着就可以高枕无忧。小型biotech与巨型CXO合作往往会过于安心而疏于管理，或者从合同的甲方沦为实际丧失话语权的乙方。据称此次政策风波的导火索就是头部企业之间的合作出现了扯皮事件。

在过去一年多时间里，biotech融资遇冷后，国内CXO业务量已跟着下滑。若主流biotech响应号召纷纷建厂，那CMO/CDMO的产能势必会进一步闲置。

巧合的是，要求生物制品企业建厂的这一争议内容无意间与各地如火如荼的招商引厂大潮遥相呼应。这是自2015年来的第二轮生物医药招商热潮，上一轮是医药热，这一轮是招商热。有医疗投资人在4月的一次讨论上提到了S市一支20+8的招商基金，“假设，这支基金规模是50亿元人民币，其中，地方政府出35亿，GP要出5%，剩下十几亿要面向社会募资。返投方面，这50亿基金投的项目要完全落到本地，本地的、外地的企业统统都要到S市去注册，来了的被投也不要闲着，按要求，这些企业需要再投出300亿”。这也是一些人结合现实情景猜测监管机构要趁势贡献GDP增量的原因。但多位相关人士对同写意坦言，经济因素并不在药品监管机构的考量范围内。同写意了解到，一个上市产品的完整产能建设大概需要5~10亿元人民币，资本寒冬尚未完全回暖，光是建厂就会让一批现金流吃紧的药企加速出局。但身处招商大潮中，资质尚可的biotech或biopharma若想趁风扩建产能也并非难事，李鸣正在接触招商性融资，“现在政府基金是中国最大的LP，GP拿了这些钱就要把基金带到当地，也把被投带到当地，还要化身杠杆带来更多钱，现在一般1.5-3倍的返投要求，地方政府也愿意给地帮忙建厂，绕来绕去，1分成本10倍增量”。什么程度的生产能力才能证明一个MAH是合格的呢？一个几千万的中试平台，一个产品的完整生产线，还是每个产品都需自备完整产能呢？若是如此要求，那每一家有ADC的药企也要从大小分子到制剂一条龙自行生产吗？李鸣认为，生物药企自建产能完全是一个伪命题，建厂与质量管理能力绝非等价关系，“长春长生有自己的厂房，但又如何呢？”非足量产品需求驱动的建厂潮似乎是一个个无人在意MAH制度为什么出现的怪圈：持有和生产绑定时，因产能过剩、研发活力被抑制而有了将其解绑的MAH制度；医药投资热时biopharma们自建工厂又走了一遍建产能-产能过剩的老路；那招商热或政策驱动的建厂潮就能幸免吗？如今，地方政府也不再一味地要求建厂了，一位受访者发现，现在南方某城市返投要求是批文，“这样药企获得销售利润时，它的第一张增值税发票就会落在这个城市”，那15%-20%的税收就会充到该市财政的口袋里。3

风险事件与信任滑坡药品生产的基本原则就是是安全、有效、质量可控。李鸣坚持认为，若 MAH、CMO和省局都执行到位，是不可能有问题的。MAH制度对持有人的要求非常成熟、稳定。在这份征求意见稿中，除建产能这一段之外，其他大部分内容也是加了程度副词的惯常表述。只不过，在没有风波的日常中，侥幸总能找到孔子钻，许多MAH并没有意识到要自发主动地管理自己的产品的生产，更注重要的是，这个产品是药，而非其他什么消费品。前述相关人士提到，其实也有官方参与的生产培训，几千块，成本价，但它从来不如注册培训火爆。相比药品生产，药品准入更受药企关注。学不会的问题总可以简单地通过招人来解决，“一个MAH中，必须要有懂工艺的人，产品是小分子就要有懂小分子工艺的人。如果产品是细胞药物，那你就要有个懂细胞治疗工艺的人。还要有人懂质量控制，有人懂制剂”。但行业中，有经验的质量人才仍是稀缺品，有企业担心若B证药企集体建厂可能导致自己辛苦培养的质量人才流失。

而现下，整个行业中有经验的质量人才总数也是很有限的。

MAH想补足质量管理体系，市场上也有成熟的质量体系搭建服务和咨询资源。除CGT尚在早期外，其他CDMO/CMO们已经积累了足够的经验教训。有人建议管理相对集中的CMO/CDMO们。在MAH制度的模型中，在药品管理法+指南的责任体系中，只承担合同委托责任的CDMO/CMO几乎是隐形的，不抢功也不担责。但即便主要责任在MAH身上，也可以有关于生产者的规范，规定这些能看见漏洞的人，在变更工艺、发现隐患时该执行什么样的动作。但监管能给出的，肯定只是普适的最低下限。“一管就死”的指向非常明晰，但“一放就乱”的责任在谁呢？按规定，当MAH在申请NDA的时候，需经省局审核才能取得药品生产许可证，因此，理论上，获得B证的企业已经有最起码符合各地方省局标准的质量体系。但央地关系在医药领域也并不特别。药企为各地贡献就业和税收，市级政府就会在省级层面维护企业，而省局归省政府管理，中国的药品监管机构则并不像FDA一样垂直管理各地药审。有人形象地比喻，省局像妈妈，国家局更像婆婆。有行业人士举了一个有些年头的例子，上个世纪，有中部省份某中药药企被央局查出产品中缺乏核心组分，但地方政府为维护就业和税收帮企业“摆平”了，“有关部门也困惑，为什么有的企业老是出问题，其实政府没有义务为企业背书，这是另一种道德绑架”，该人士评论道。但一个不争的事实是，这些陈旧的“不信任资产”的确在一代代人、一代代药之间传递着。化药工艺成熟但各种“节约成本”的法子也多，生物药会走它的老路子吗？上个时代本土药企在不通畅的环境中有过许多变形动作，这一批海归创业者会被同化吗？单例风险事件造成的集体形象偏见对个体而言是一种不可抗的歧视碾压。最开始时，人们通常不会在意这一道道隐形红线的存在，但当你的药要出海，当你试图推心置腹地想证明些什么，当风险事件突然出现，它们就会显形灼伤人。信任滑坡的演绎几乎可以出现在任何一个环节，在医药行业中，技术风险和人的风险永远存在，所以质疑的下限，没有最低，只有更低。达到最低要求远远不够。如前所述，合格、有操守的质量人才固然重要，但即便资质合格，他也未必在某个企业中有发挥空间；从患者的角度考虑，未来解决药品生产安全问题的最佳方式，就是能让我们扫一扫瓶身二维码就可参照药审的check list追溯整个生产流程。虽然有监管维护患者权益，但监管人员有限；就算人员足够，从概率上讲，飞检、核查、甚至随机检查，也不过是抽样检验；就算前端检验完全到位，中国的药物警戒和不良反应监测系统仍然稚嫩，即便有质量问题，也不一定能被发现。“但每一家机构是有自己的诚信度的，做企业不可能天天想着怎么违法犯罪”，李鸣试图扭转这种信任下行，“任何法律法规行规，都是防君子不防小人”。最安全的方法便是诚实地接受风险，管理风险。中国现在执行的是WHO为发展中国家制定的GMP规范，它的升阶版——欧美日现行的cGMP（Current Good Manufacture Practices，动态药品生产管理规范）更强调软件和“人”的风险，讲究过程的真实性。不执行cGMP并不代表企业没有遇到问题，困境不会因为没有规定的解决方法就消失。李鸣就有一套自己的逻辑来尽可能地保证过程的真实性。他会更相信机器而非人，“很多管理者认为负责人说没问题就OK了，但一个人的情绪、动机会影响他的专业判断，而仪器是没有感情的，它会如实地记录下人的操作过程、变更改动以及形成参数”。作为管理者，李鸣容许错误发生而不允许掩盖错误，“在日常管理中，出了小岔子，我不会扣员工工资奖金,这样他们才能放心地把差错报告给我，我才能知道一线到底发生了什么，否则他就会瞒一天算一天，直到平地一声惊雷，但所有人都还是一头雾水”。

一位行业内很有影响力的人士在一场闭门讨论会议中呼吁，药品生产没有绝对安全，监管还是要建立在信任的基础之上。

“药监批新药的时候，所有的生产工艺、过程参数已经审过了，再出问题，那就是企业没有照审批的工艺生产。有法律兜底，不守规矩的持有人非要往上撞，那就得按法律办，但是不能让所有人都围着少数不守规矩的人转。对绝大多数规范的企业，监管得敢付出向前探索的信任成本。MAH写在法律里，有法律托底了，那GMP就得往前迈”。

这几乎可以逆转所有前述质疑。

唯一的现实问题是，这一届中国药企值得被信任了吗？

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