研发 | NASH热门靶点研究进展汇总

非酒精性脂肪肝（NAFLD）是指酒精和其他明确的损肝因素之外所致的肝细胞内脂肪过度沉积引发的代谢应激性肝脏损伤。非酒精性脂肪性肝炎（NASH），又称代谢性脂肪性肝炎，是NAFLD进展而来的严重慢性肝脏疾病，其表现为脂肪在肝脏中堆积导致慢性炎症，进而造成肝脏纤维化，最终导致肝硬化、肝衰竭、肝癌等的发生。根据流行病学统计，15%-25%的NAFLD患者最终会发展为NASH。

自1980年NASH这一疾病被提出以来，针对NASH的药物研发已开展了几十年，不过大量玩家倒在了临床开发阶段。

2019年4月，吉利德宣布其ASK1抑制剂Selonsertib针对NASH适应症的临床试验终止；2019年6月，诺华宣布其FXR激动剂emricasan治疗NASH的IIb期临床研究未达主要终点，停止患者招募；2020年10月，辉瑞宣布砍掉处于II期临床阶段的治疗NASH的ACC1/2 双重抑制剂PF-05221304；2023年2月，默沙东宣布终止MK-3655治疗NASH的IIb期临床研究。

NASH药物研发之所以频频失败，主要原因是其发病机制复杂。NASH的发生涉及到糖代谢、脂代谢等方面，单一的作用机制难以同时改善所有指标，迄今为止，只有印度Zydus Cadila的一款PPARα/γ双重激动剂Saroglitazar在印度获批。无论是FDA、EMA，还是NMPA，均无针对NASH的药物批准上市。

尽管NASH药物研发一直被视作研发黑洞，但是鉴于其庞大的市场潜力，仍有很多药企攻关这一赛道。目前针对NASH药物开发涉及的主要靶点有：核内受体超家族（PPAR激动剂、FXR激动剂、THR-β拮抗剂）、脂代谢通路（ACC抑制剂、FAS抑制剂、DGAT2抑制剂）、肠促胰岛素（GLP-1类似物、DPP4抑制剂）、钠-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂（SGLT-2抑制剂）及其他抗炎、抗纤维化靶点等。

FXR激动剂

法尼醇 X 受体 (FXR)是一种核受体，通常在肝脏、肠道和肾脏中表达。FXR 可调控多个涉及脂质代谢、炎症和纤维化的基因表达，是胆酸、炎症反应、纤维化等的关键调节因子。

       NASH适应症FXR激动剂临床在研药物

(公开资料，clinical trial)

在NASH适应症领域，FXR激动剂研发进展较快的是Intercept研发的奥贝胆酸(Ocaliva，OCA)，其通过激活肝脏和小肠中的FXR来减少胆固醇向胆汁酸转化以及降低回肠对胆汁酸的摄取，从而调节胆汁酸代谢和炎症反应。2016年，奥贝胆酸首获FDA批准用于原发性胆汁性胆管炎的治疗。2019年9月，Intercept向FDA递交了奥贝胆酸用于治疗NASH引发肝纤维化的新药上市申请（NDA）。2020年，FDA对该NDA发出完全回复信（CRL），要求提供奥贝胆酸更长期的有效性和安全性数据。

2022年7月，Intercept公布了奥贝胆酸治疗NASH肝纤维化的REGENERATE研究的第二次中期分析数据。研究结果表明，接受治疗18个月时，奥贝胆酸高剂量组有22.4%的患者实现了纤维化改善≥1级且NASH无恶化，而安慰剂组达到该指标的患者占9.6%（p<0.0001）；此外，低剂量组没有达到统计学意义的改善。安全性方面，高剂量组瘙痒发生率为55%，低剂量组为33%，而安慰剂组为24%。

基于此研究数据，奥贝胆酸重新提交了NDA。不过，在近期举行的FDA胃肠药物咨询委员会上，专家们最终以12:2的结果，反对加速批准奥贝胆酸作为第一款NASH药物。同时以15:1的投票结果，认为FDA应推迟奥贝胆酸的审批，以等待有更多的关键数据。至此，目前最有希望获批的NASH药物闯关FDA失败。

THR-β拮抗剂

甲状腺激素受体β亚型（THR-β）在人体肝脏中高表达，能够调节脂代谢，降低低密度脂蛋白（LDL-C）、甘油三酯等，还可以通过促进脂肪酸的分解和刺激线粒体的生物发生来减少脂肪毒性并改善肝功能，进而减少肝脏脂肪。因此，THR-β激动剂具备调控多种肝脏代谢通路来治疗NASH的潜力。

       NASH适应症THR-β拮抗剂临床在研药物

(公开资料，clinical trial)

在NASH适应症领域，THR-β拮抗剂研发进展较快的是Resmetirom，由Madrigal从罗氏引进。在一项III期临床研究MAESTRO-NASH中，研究达到了主要终点。结果显示，在NASH缓解且纤维化不恶化的主要终点上，高剂量组、低剂量组和安慰剂组的发生率分别是30%、26%、10%；在纤维化改善≥1级且NASH不恶化的主要终点上，三个组的发生率分别是26%、24%、14%；在次要终点LDL-C降幅上，三个组分别为-16%、-12%、1%。

基于此研究结果，Madrigal将于今年第二季度向FDA提交上市申请，寻求加速批准。

FGF类似物

成纤维细胞生长因子（FGF）是一组结构相似的蛋白质超家族，共有22个成员。其中FGF21可以作用于不同的FGFR，介导对脂肪组织代谢的直接自分泌作用，减少肝脏脂肪和炎症，逆转纤维化，已成为代谢性疾病预防和康复的有效靶标之一。在治疗NASH上，它能够增加肝脏胰岛素敏感性、刺激脂肪酸氧化、抑制新生脂肪生成，这些益处让多家公司对FGF21进行了布局。

       NASH适应症FGF类似物临床在研药物

(公开资料，clinical trial)

针对FGF21进行NASH新药开发的公司中，进展较快的是efruxifermin，由Akero Therapeutics研发。Efruxifermin是一种差异化的Fc-FGF21融合蛋白，经过工程化设计，可模拟天然FGF21平衡的生物活性特征。

在IIb期HARMONY研究中，共招募了128例患者，约70%的患者患有II型糖尿病和NASH，约66%的患者纤维化程度为III期，其余为II期。结果显示，接受50mg剂量治疗的患者中无疾病恶化的比例有76%；接受28mg剂量治疗的患者中该比例为47%。相比之下，安慰剂组该比例为15%。另外，分别有29%（28mg）和41%（50mg）的患者达到了肝纤维化改善和NASH缓解两个终点，而安慰剂组该比例仅为5%。

FDA已授予Efruxifermin快速通道资格（FTD），用于治疗NASH。

目前，在NASH赛道，FXR、THR-β、FGF21是临床试验申报数量较多的靶点。除此之外，还有GLP-1R，如诺和诺德的GLP-1R激动剂Semaglutide在糖尿病和减重领域取得巨大成绩后，同样将目光瞄准了NASH这片蓝海市场。在临床试验中，Semaglutide达到了NASH 缓解的主要终点；在所有剂量组中，使用Semaglutide的缓解比率显著高于安慰剂组（40.4% vs17.2%）。

除了上述靶点外，围绕NASH治疗还有RNAi疗法。随着技术的不断进步以及对相关靶点和NASH发生机制研究的深入，未来针对NASH创新药物的开发将展现出积极结果。

主要参考资料：       

1、《医药行业专题研究：NASH药物，百亿市场下一城》，西南证券，2022-10-08；       

2、《NAFLD/NASH全球在研药物情况》，肽研社，2022-10-28；      

3、Pfister D, Núez N G, Pinyol R, et al. NASH limitsanti-tumour surveillance in immunotherapy-treated HCC [J]. Nature, 2021；     

4、Akero Therapeutics Receives FDA Fast Track Designation for Efruxifermin (EFX) for the Treatment of NASH；  

5、Pfizer's NASH Treatment Lands FDA Fast Track Designation；Biospace.