市场 | 减肥药的连锁反应：龙头闪崩20cm，一觉醒来把人千亿市场都干没了

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6月27日晚，礼来在2023 ADA大会公布了GIPR/GLP-1R/GCGR多重受体激动剂Retatrutide惊艳的二期临床数据，分析显示：有83%使用Retatrutide（每周12 mg）的肥胖或超重成人患者在经过24周的治疗后，达成至少15%的体重下降；而48周后，患者平均体重减轻24.2%。

目前减重效果最好药物之一的替尔泊肽，72周数据最高剂量(15mg) 治疗的亚组平均体重降低22.5%，其中63%的受试者体重降低至少20%。

从减肥药物历史的实验数据分析，这大概是目前为止减肥效果数据最好的药物。

但更惊艳的是，Retatrutide在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的二期临床数据。Retatrutide在98人的NAFLD亚群有效性和安全性探索数据显示：Retatrutide展现出了强大的肝脏脂肪减少效果，且NASH相关的生物标志物也有显改善。在Retatrutide的8mg和12mg治疗剂量下，患者平均相对肝脏减脂率大于80%、减脂率大于等于70%的患者占比超过80%、48周时超过85%的患者肝脏脂肪变性消失！

礼来Retatrutide的数据，让大部分治疗NASH药物感到了严重威胁，诸如近期将要向FDA提交NDA的Madrigal公司的THR-β口服激动剂，高剂量组治疗52周后，患者肝脏脂肪水平平均降低51%。

受到该数据影响，6月28日肝病检测龙头福瑞股份开盘即闪崩，截稿前一度跌近20%。

不过受到重挫的不止国内的企业，6月27日晚上美国NASH药物研发商大部分也出现较大跌幅，Madrigal跌13.32%、Viking跌18.22%、Terns跌23.52%。

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NASH市场庞大，GLP-1有越来越多临床数据支撑

GLP-1类药物强大的疗效，令NASH这个千亿药物治疗市场产生了极大的不确定性。

肝病按病因又分为病毒性肝炎和非病毒性肝炎两大类。病毒性肝炎包括甲肝、乙肝、丙肝、丁肝、戊肝五种分型，其中以临床常见的乙肝和丙肝两种慢性肝炎最为严重；非病毒性肝炎包括酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝（NAFLD）、药物性肝炎和老年性肝炎。其中，NAFLD是世界上发病率最高的慢性肝脏疾病。

根据国盛证券研报显示，全球范围普通成年人NAFLD的患病率为15%-30%，其中15%-25%进展为NASH（非酒精性脂肪肝炎），而NASH患者10年内肝硬化的发病率为15%-20%，在确诊3-4年后约30%-40%的NASH患者会进展为肝纤维化。

从市场前景看，不仅NASH患者基数巨大，而且仍有大量的临床治疗需求未被满足。根据流行病学数据显示，美国NASH患者人数约为1500万-3000万，中国约有5000万NASH患者。

目前，全球尚未有NASH治疗药物获得美国FDA、欧洲EMA的批准。

据Evaluate Pharm和弗若斯特沙利文预测，2025年全球NASH药物的市场规模可达350~400亿美元。

目前，围绕NSH适应症进行药物开发的公司基本围绕代谢、炎症、纤维化3个层面进行入手，而代谢方向由于可选靶点较多，研发热度更高，如GLP-1R、FGF-21类似物、FXR抑制剂、Thr-β受体激动剂等。

而最热门的GLP-1家族药物，除了礼来的Retatrutide，其实不止一次展示过在NASH治疗领域的风采。

2023年6月15日，默沙东的GLP-1/胰高血糖素受体双重激动剂efinopegdutide公布了治疗非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的2a期临床试验结果：efinopegdutide与GLP-1激动剂活性对照相比，可显著降低患者肝脏脂肪水平，试验组24周后肝脏脂肪水平降低72.7%，活性对照组为42.3%。

2022年9月，Altimmune的GLP-1R/GCGR双激动剂Pemvidutide在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者中的Ib期数据显示：在第12周时，各剂量Pemvidutide组均达到了肝脏脂肪含量（LFC）的主要终点；其中，1.8mg Pemvidutide组受试者的LFC较基线降低了68.5%。

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远期逻辑降维：降低NASH的发病率

非酒精性脂肪型肝炎（NASH）致病机制可能相当复杂，而NAFLD主要特征是脂肪在肝脏中的过度堆积，堆积的脂肪与胰岛素抵抗等因素联合作用，使得肝脏承受了较大的代谢与氧化压力，有时可能会引起持续的慢性炎症反应，炎症反应标志着NAFLD进入NASH阶段。

引发NAFLD/NASH的潜在致病因素很多，潜在被提及的最多是肥胖和2型糖尿病，有数据显示约60%以上的2型糖尿病患者患NAFLD，其中三分之一属于NASH。

《国际糖尿病》公布的一项2018年探讨西安地区青少年肥胖与NAFLD及相关危险因素的研究结果表明，正常体重组、超重组和肥胖组男孩NAFLD患病率分别为1.1%、25.6%和71.5%；正常体重组、超重组和肥胖组女孩NAFLD患病率分别为0.4%、6.2%和29.0%。这可能意味着，体重越高，NAFLD患病率呈上升趋势。

再从目前市场接受度最广泛的NASH病理解释是二次打击假说来看，前文提到的肝脏中脂肪堆积及胰岛素抵抗是一次打击，一次打击后多种细胞因子或炎症因子介导的脂肪酸的过氧化所导致的炎症和氧化应激反应形成二次打击，最终导致NASH出现。

如果二次打击假说成立，那么是否可以这样理解，GLP-1类药物所展现出降低肝脏脂肪堆积的效果，能够极大的延缓NAFLD进展到NASH，导致NASH患者减少？

从远期来看，随着越来越多的高效GLP多靶药物的相继面市，将大大的提升减重药物的可及性和覆盖人群，能够降低肥胖/超重人群的群体数量，进而导致NASH患病人群的减少和发病率的降低。

据华创新药数据显示，2022年全球GLP-1RA销售额已超过220亿美元；国内的销售额也近60亿元，呈现高速增长的状态。

（图源：华创新药）

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主力适应症是NASH的创新药企，压力大了

福瑞股份作为全球肝病创新检测龙头，GLP-1类药物的强势，带来NASH发病率和患病人群下降带来检测量下降的预期，反应也的确够大。

但对于国内研发NASH创新药物的厂商来说，压力更大了。

有数据统计显示：二期以上NASH新药管线有三分之一失败；而在这么多可选的研发靶点中， 只有THR-β激动剂和GLP-1在三期大规模试验中被验证治疗潜力，FXR抑制剂奥贝胆酸三期成功却被FDA两次拒绝批准，而FGF-21类似物则需要更大规模的三期临床来进一步验证疗效。

目前，国内众多上市药企中，唯有歌礼制药和众生药业大量押注了NASH治疗市场。

众生药业在 NASH 领域布局了5个创新药ZSP1601、ZSP0678、RCYM001、RAY001、RAY002。其中ZSP1601被寄予厚望，是国内第一个获批临床用于NASH治疗的小分子创新药物，目前完成Ib/IIa期临床研究，有卖方已经给出预计销售峰值超15亿。

港股的歌礼制药-B针对NASH领域布局了更早，针对FASN、THR- β及FXR靶点的3款药物和3款固定剂量复方制剂。其中，FASN抑制剂ASC40和THR-β激动剂 ASC41已进入二期临床。

值得注意的是，在THR- β激动剂的研发跟随上，公司的ASC41是国内第一，全球第一梯队。

相比已经在肝脏脂肪减少关键指标证明过自己的GLP-1类药物，其他NASH药物的开发商要面临着更大的压力，或许除了要证明能够降低肝脏脂肪含量，还需抗纤维化、抗炎等可能的积极指标和潜在安全性上做出差异化或更优的效果。

结语：GLP-1家族的狂潮，正在牵动着数千亿市场的生意，不仅是押注NASH的淘金者和买家们，还有心衰领域、关节领域的参与者们。

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