新药 | Jemperli一线治疗子宫内膜癌获批上市，该领域免疫治疗还有哪些新进展？

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近日，FDA批准了GSK的PD-1抑制剂Jemperli（dostarlimab）与化疗（卡铂和紫杉醇）联合，用于错配修复缺陷型（dMMR）或高度微卫星不稳定性（MSI-H）的原发性晚期或复发性子宫内膜癌成人患者。

此次适应症获批是基于RUBY研究的结果。该研究纳入了III-IV期的初治患者或首次发生复发的子宫内膜癌患者（不限MMR/MSI状态），评估了卡铂+紫杉醇双药化疗方案联合Jemperli治疗的效果。

研究结果显示，接受Jemperli治疗的MSI-H/dMMR组患者疾病进展或死亡风险下降了71%，2年无进展生存率是对照组的4倍（61.4% vs. 15.7%）；pMMR/微卫星稳定（MSS）患者和总体患者的疾病进展或死亡风险下降36%。接受Jemperli治疗的MSI-H/dMMR组患者总缓解率为77.1%，对照组为63.3%；Jemperli组总体人群的缓解率为68.2%，对照组为59.4%。

2018年，GSK以51亿美元收购Tesaro，获得了其PD-1抑制剂Jemperli。在大癌种非小细胞肺癌（NSCLC）领域失败后，Jemperli将充满未竟需求的子宫内膜癌领域作为其攻克的目标。如今，Jemperli已成为子宫内膜癌领域的首款用于一线治疗的PD-1疗法。

子宫内膜癌是发生于子宫内膜的上皮性恶性肿瘤，是女性生殖道三大常见恶性肿瘤之一，多发生于围绝经期及绝经后妇女。据2019年国家癌症中心发布的《2015年中国恶性肿瘤流行情况分析》显示，我国子宫内膜癌发病率为10.28/10万，为我国第二常见的妇科恶性肿瘤。

子宫内膜癌的主要治疗手段为手术和放化疗。近年来，随着临床研究的开展，免疫治疗在子宫内膜癌治疗中显示出良好的疗效。除Jemperli外，还有几款PD-1抑制剂均在子宫内膜癌领域有所布局。

今年2月份，默沙东的PD-1单抗帕博利珠单抗（Keytruda，又称K药）联合标准化疗（卡铂和紫杉醇）治疗III-IV期或复发性子宫内膜癌患者的III期NRG-GY018研究达到了无进展生存期（PFS）的主要终点，无论患者肿瘤的错配修复状态如何。

研究共纳入819例子宫内膜癌患者，其中70%的患者为错配修复正常（pMMR）。结果显示，与单独化疗相比，K药联合化疗使子宫内膜癌患者的PFS实现统计学意义与临床意义上的改善，无论患者携带的肿瘤是pMMR还是dMMR，且在研究中未发现新的安全信号。

在美国，K药已获批2项子宫内膜癌适应症：与仑伐替尼联合用于治疗不伴有微卫星高度不稳定（MSI-H）或pMMR的晚期子宫内膜癌患者，这些患者既往接受过系统治疗后出现疾病进展且不适合进行根治性手术或放疗；单药用于治疗MSI-H或dMMR晚期子宫内膜癌患者，这些患者既往接受过系统治疗后出现疾病进展且不适合进行根治性手术或放疗。

去年6月，中山大学发起的一项II期研究评估了信达的信迪利单抗联合抗血管生成药物安罗替尼用于复发或晚期子宫内膜癌的疗效和安全性，并通过高通量测序技术探索了可用于预测疗效的生物标记物。

这项研究纳入的是至少接受过一种铂基化疗后复发或晚期子宫内膜癌患者。研究显示，接受信迪利单抗联合安罗替尼治疗的复发或晚期子宫内膜癌患者， ORR和疾病控制率（DCR）分别为73.9%和91.3%；中位随访时间为15.4个月，中位PFS未达到，PFS≥12个月的概率为57.1%。探索性分析表明，存在同源修复途径基因突变的患者显示出较高ORR的趋势。

安全性分析显示，所有患者都经历过任何级别的不良事件，最常见的是掌跖红斑感觉异常综合征（PPE）/皮疹和甲状腺功能减退。

在今年的ASCO会议上，复旦大学牵头的一项卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于至少一次系统治疗失败的晚期或复发性子宫内膜癌患者的II期研究做了口头报告。

研究纳入了36例既往至少接受过一种全身治疗失败后的晚期或复发性子宫内膜癌患者。中位随访14个月后，经确认的ORR为44.4%，确认的DCR为91.7%，其中有2例完全缓解，14例部分缓解和17例疾病稳定。中位PFS为6.4个月。

与大多数其他妇科恶性肿瘤的发病率下降不同，子宫内膜癌的发病率和死亡率在发达国家和中国均有所增加。一线化疗后进展的患者临床治疗选择有限，预后差；而目前的二线疗法抗肿瘤活性有限，对于一线治疗后进展的患者，临床尚无标准治疗方案。免疫治疗药物一线治疗子宫内膜癌适应症的获批，将切实地为患者谋求更多治疗收益，将逐渐成为子宫内膜癌治疗领域的“新支柱”。

参考来源：       

1.《子宫内膜癌诊治指南（2022年版）》；       

2. Phase III RUBY clinical trial demonstrates potential of Jemperli (dostarlimab) plus chemotherapy to redefine the treatment of primary advanced or recurrent endometrial cancer versus chemotherapy alone | GSK.  

3.Wei W, Ban X, Yang F, et al. Phase II trial of efficacy, safety and biomarker analysis of sintilimab plus anlotinib for patients with recurrent or advanced endometrial cancer. J Immunother Cancer. 2022;10(5):e004338. doi:10.1136/jitc-2021-004338.       

4.Marabelle A, Fakih M, Lopez J, et al. Association of tumour mutational burden with outcomes in patients with advanced solid tumours treated with pembrolizumab: prospective biomarker analysis of the multicohort, open-label, phase 2 KEYNOTE-158 study[J]. Lancet Oncol. 2020, 21(10):1353-1365.

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