研发 | 和黄医药索乐匹尼布中国关键3期临床达主要终点，浅谈Syk抑制剂研发进展

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8月21日，和黄医药宣布，Syk抑制剂索乐匹尼布探索用于治疗成人原发免疫性血小板减少症（ITP）的中国关键性3期研究ESLIM-01已达到持续应答率这一主要终点以及所有的次要终点。和黄医药计划于2023年年底左右提交新药上市申请。

索乐匹尼布是一种新型、高选择性的口服脾酪氨酸激酶（Syk）抑制剂，每日一次口服用药，拟用于治疗血液恶性肿瘤和自身免疫性疾病。索乐匹尼布于2022年1月获中国国家药监局（NMPA）纳入突破性治疗品种，用于ESLIM-01研究所探索的适应症。除了免疫性血小板减少症外，索乐匹尼布用于治疗温抗体性自身免疫性溶血性贫血和惰性非霍奇金淋巴瘤的研究也在进行中。

本次达到主要终点的ESLIM-01研究是一项在中国开展的随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验，共纳入188名既往接受过至少一种治疗的慢性成人原发免疫性血小板减少症患者。研究于2022年12月完成患者入组。该试验成功达到了其主要终点，即与接受安慰剂治疗的患者相比，接受索乐匹尼布治疗的患者持续应答率取得了具有临床意义和统计学意义的显著改善，包括总体应答率和安全性在内的所有次要终点也已达到。该试验完整的研究数据将提交于近期的学术会议上发表。

此前，索乐匹尼布的概念验证数据已于2021年美国血液学会（ASH）年会上公布，并于2023年6月发表于《柳叶刀-血液病学》（The Lancet Haematology）。这项中国1/2期研究结果显示，索乐匹尼布为经治的免疫性血小板减少症患者带来快速且持久的血小板计数改善。在接受每日一次300mg的2期临床试验推荐剂量（RP2D）的20名患者中，16名（80%）出现应答，8名 (40%) 患者出现持续应答。截至整个研究的24周内，仅一例出现3级或以上治疗期间不良事件。支持在中国启动III期研究。

蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosinekinase，PTK）是一类能够催化ATP上γ-磷酸转移到蛋白酪氨酸残基上的激酶，依据是否存在于细胞膜受体，划分为非受体型和膜受体型。Syk激酶（Spleen tyrosine kinase，脾酪氨酸激酶）与同源物ZAP-70均为是胞浆非受体型PTK，广泛表达于B细胞、单核细胞、巨噬细胞、肥大细胞和血小板等造血细胞。其中，在B细胞领域进行的Syk激酶相关研究较为深入。

Syk分子量约72kDa，定位在染色体 9q22上，两个串联的N端SH2（SRC同源性2）结构域和一个C末端酪氨酸激酶结构域，通过A、B接头区域连接，域间A位于2个SH2结构域之间，域间B位于SH2结构域和C端结构域之间。Syk 蛋白缺乏肉豆蔻酰化位点，因此不直接附着在细胞膜上。

Syk，属B细胞受体范畴，磷酸化被激活后，进一步磷酸化多个下游及相关信号通路，如控制细胞增殖的鼠肉瘤病毒同源癌基因激酶（RAS）-纤维肉瘤激酶（RAF）-有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路；控制细胞存活以及细胞因子释放的BTK-磷脂酶Cγ2（PLCγ2）-三磷酸肌醇（IP3）-活化T细胞的Ca2+-核因子（NFAT）信号通路或BTK-PLCγ2-蛋白激酶C（PKC）-核转录因子-κB（NF-κB）信号通路；调节细胞生长的磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）-蛋白激酶B（AKT）-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路。

Syk不仅在免疫受体信号中扮演至关重要的角色，同时还调节其他不同的生物功能，包括细胞的黏附、增殖、破骨细胞成熟、血小板活化等方面。近年来 Syk 在血液肿瘤、自身免疫、炎症疾病等方向已经成为极具吸引力的药物靶标。

鉴于 B 细胞受体信号在多种疾病中的重要的作用， Syk 抑制剂研究已日益引起人们的注意，小分子 Syk 抑制剂在近几年得到了快速的发展，随着进入临床的药物不断增多，多个小分子 Syk 抑制剂已展现出开发潜力。截至目前，全球范围仅有福坦替尼这一款SYK抑制剂获批上市，用于免疫性血小板较少症，其他处于临床阶段的在研SKY小分子抑制剂约有15个左右，适应症的探索主要集中在血液肿瘤、自身免疫性疾病、眼科疾病这三大方向。

福坦替尼是首个被批准上市的适用于免疫性血小板减少症患者的口服脾酪氨酸激酶（SYK）抑制剂。脾酪氨酸激酶对细胞增生、分化、免疫调节，以及细胞吞噬过程中的细胞骨架重组都具有重要作用。当TPO-RA刺激血小板产生并在疾病中被破坏时，福坦替尼通过保护血小板免受破坏而发挥作用。美国FDA的批准主要基于两项平行多中心、安慰剂对照的随机双盲III期临床试验FIT1、FIT2和一项开放标签的临床试验FIT-3。在接受治疗之前，患者的平均基线血小板水平为16 x 109/L。试验结果表明：在接受治疗14周以后，福坦替尼组有18%的患者血小板水平能够稳定在50 x109/L以上，对照组仅有2%。在接受治疗后12周内，福坦替尼组有43%的患者血小板水平可达到50 x109/L以上，对照组仅有14%。

Cerdulatinib是一种研究性口服双脾酪氨酸激酶（Syk）和janus激酶（JAK）抑制剂，能够特异性抑制两种涉及某些血液系统恶性肿瘤和自身免疫性疾病的关键细胞信号通路。目前已有充分的理由在B细胞恶性肿瘤中抑制Syk（B细胞受体通路）和JAK（细胞因子受体），这两个靶点均表现出会促进癌细胞生长和存活。此外，临床前数据表明Syk和JAK在PTCL肿瘤存活中扮演重要角色。2018年，FDA授cerdulatinib治疗外周T细胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma，PTCL）的孤儿药资格认定。一项正在进行的II期研究探索了SYK抑制剂Cerdulatinib在PTCLs和皮肤T细胞淋巴瘤患者中的疗效，研究结果显示在PTCLs队列的45例中ORR为35%、CR率为31%。

IC-265是一种由高度选择性且强效的Syk酪氨酸激酶抑制剂组成的滴眼液，不仅具有广泛的抗炎功效，还具有减轻过敏性结膜炎体征方面的疗效。IC-265由IACTA公司开发，兆科眼科获得该药在大中华区及若干东南亚地区开发、制造及销售独家许可。目前，IC-265治疗过敏性结膜炎的2期临床试验已完成。此外，IC-265还拟开发治疗干眼症和葡萄膜炎。

福坦替尼的获批增强了人们对Syk抑制剂研发的信心，但其存在的低选择性引起的剂量毒性等问题日益暴露，选择性高和耐受性好的新2一代 Syk抑制剂的开发迫在眉睫。另外针对类风湿关节炎等适应证临床试验的纷纷失利，人们开始思考是否仅抑制Syk不能产生足够的疗效，因此Syk抑制剂开发的一个新方向是双靶点抑制剂，如Syk/JAK 双靶点抑制剂在自身免疫性疾病中运用前景广阔、 Syk/FLT3 双靶点抑制剂对FTL3突变的白血病极具治疗潜力。同时组合疗法也是提升疗效的重要策略，例如Syk抑制剂与 BTK、PI3Kδ 等抑制剂的联用，其在临床上初步显示出较强的抑制肿瘤效果以及不易产生耐药性的优势，这对 Syk 抑制剂的进一步开发具有重要意义。

参考来源       

1.各公司官网       

X,Zhou H,Hu Y,Yin J,Li J,Chen W,Huang R,Gong Y,Luo C,Mei H,Ding B,Gu C,Sun H,Leng Y,Ji D,Li Y,Yin H,Shi H,Chen K,Wang J,Fan S,Su W,Yang lenib(HMPL-523),a novel Syk inhibitor,for patients with primary immune thrombocytopenia in China:a randomised,double-blind,placebo-controlled,phase 1b/2 Haematol.2023 Apr 4:S2352-3026(23)00034-0.       

Letters 584 （2010） 4933–4940. doi:10.1016/t.2010.08.006      

4.《小分子脾酪氨酸激酶抑制剂临床研究进展》药学进展

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