新药 | 从senaparib申报上市，浅谈PARP抑制剂研究进展

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8月26日，上海君派英实药业有限公司1类新药「IMP4297胶囊」的上市申请获CDE受理。IMP4297（senaparib，JS109）是英派药业研发的一款聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂。2020年8月，英派药业与君实生物宣布成立合资公司君派英实，主要从事包括IMP4297在内的小分子抗肿瘤药物的研发和商业化。

2023年4月，英派药业与君实生物宣布IMP4297在针对晚期卵巢癌全人群一线维持治疗的3期临床研究FLAMES中达到主要研究终点。该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究，旨在评价一线含铂化疗达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）后IMP4297单药维持治疗FIGO Ⅲ-Ⅳ期卵巢癌患者的有效性和安全性。期中分析结果显示：IMP4297可显著延长晚期卵巢癌患者的无进展生存期（PFS），不论患者的乳腺癌易感基因（BRCA）表达如何。

卵巢癌是最常见的致死性女性生殖道恶性肿瘤之一，据统计全球患卵巢癌年新发病例数达31万，死亡病例数达21万。卵巢癌早期症状隐匿且非特异，约80%的患者确诊时已为晚期，5年生存率仅有40%。尽管卵巢癌经初始含铂化疗后可以得到缓解，但大多数患者都不可避免面临复发。近年来，PARP抑制剂正在改变卵巢癌的治疗格局，其维持治疗可延长一线含铂化疗后的缓解时间，延缓复发。IMP4297的申报上市距离其惠及卵巢癌患者又近一步，期待其可以早日获批上市。

此外，除了IMP4297，英派药业还有一款PARP抑制剂，即IMP1734。该药对PARP1抑制活性很高，对PARP2抑制活性较低，临床前体内模型显示其具有很高的抗肿瘤活性和很宽的治疗窗口。相比已上市的非选择性PARP1/2抑制剂，IMP1734可以改善治疗指数，成为单药治疗以及与其他药物联合应用的理想药物。

关于PARP抑制剂及其研究进展

PARP，即聚腺苷二磷酸核糖聚合酶，是一种单链DNA修复酶，在DNA损伤修复、维持基因组稳定性方面起着重要作用。PARP家族包括多个成员，其中仅PARP1、PARP2和PARP3参与DNA的修复。PARP1是PARP家族中最主要的成员，占PARP家族酶活性的80%—90%，是DNA损伤修复中的关键作用因子。

BCRA1/2是早期被发现的两种抑癌基因，在同源重组修复（HR）过程发挥重要作用。当DNA发生断裂时，BRCA1与BRCA2表达的蛋白与DNA重组酶RAD51结合，完成DNA修复过程。研究发现，BRCA基因突变会使DNA修复功能受到限制，导致癌症的发生，尤其是乳腺癌和卵巢癌。

2005年首次证实PARP抑制剂与乳腺癌易感基因（BRCA）1/2突变之间存在“合成致死”效应。当PARP功能受抑制时，往往导致单链断裂发展成为双链断裂。在同源重组修复途径正常的细胞中，上述DNA双链断裂立即被修复，但在缺乏同源重组修复的肿瘤细胞中，如携带 BRCA1/2突变的乳腺癌细胞中，PARP1功能的丧失缺乏代偿机制，肿瘤细胞无法及时修复DNA损伤，最终导致细胞死亡，该机制即为合成致死。

根据合成致死原理，PARP抑制剂可以诱导携带BRCA 胚系突变的肿瘤细胞死亡。目前全球监管机构已批准6款PARP抑制剂，四款进口，两款国产，详见下表。已获批的PARP抑制剂大多被批准用于治疗卵巢癌，仅Talzenna利被批准用于治疗乳腺癌。

市场表现上，Lynparza获批最早，适应症最广泛，销售额也最高，2022年高达37.54亿美元。Zejula是第三款获批的PARP抑制剂，市场表现次之，2021年、2022年销售额在5-6亿美元之间。Rubraca是第二款获批的PARP抑制剂，但其市场表现一般，2021年销售额开始下滑。值得一提的是，Rubraca的持有者Clovis已于去年12月申请破产。Talzenna销售额未公布，其联合Xtandi（恩扎卢胺）治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的适应症上市申请正在美国接受优先审查，而且该药还于今年4月在国内申请上市。

已上市的两款国产PARP抑制剂中，氟唑帕利销售额未公布，目前该药已在国内获批两项适应症，且已于今年8月在国内申报第三项适应症，用于晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者在一线含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。帕米帕利在国内仅获批一项适应症，用于既往经过二线及以上化疗的伴有胚系BRCA（gBRCA）突变的复发性晚期卵巢癌、 输卵管癌或原发性腹膜癌患者的治疗，2021年、2022年其销售额分别为0.04亿美元和0.05亿美元。

此外，目前全球还有多款在研PARP抑制剂，详见下表。值得一提的是，在研PARP抑制剂的选择性越高，已出现PARP1抑制剂（如AZD-5305、AZD-9574）、PARP7抑制剂（如JAB-26766）、PRAP14抑制剂（如RBN-3143）。适应症上，除了治疗肿瘤，部分PARP抑制剂还被开发用于治疗炎性疾病，如RBN-3143。

然而，这两年PARP抑制剂的发展并不顺利。随着临床试验随访时间的延长，临床数据显示卵巢癌患者使用Rubraca 、Lynparza和Zejula的死亡风险有所增加。2022年FDA先后撤回上述3个PARP抑制剂在卵巢癌的4个适应症：2022 年 6 月，FDA撤回Rubraca后线治疗BRCA突变卵巢癌；2022 年 8 月，FDA撤回Lynparza后线治疗BRCA突变晚期卵巢癌患者的适应症；2022年9月，FDA撤回Zejula后线治疗BRCA突变、HRD阳性且铂敏感复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者的适应症；2022年11月，FDA撤回Zejula用于有害或疑似有害生殖系BRCA突变（gBRCAm）铂敏感复发卵巢癌维持治疗的适应症。

总结

自2014年首款PARP抑制剂获批以来，目前全球已批准6款PARP抑制剂，2022年全球PARP抑制剂的市场规模也已突破50亿美元。然而，近两年PARP抑制剂似乎进入平台期，2022年多款PARP抑制剂适应症被撤回，且未再有新产品获批上市。我国药企也积极布局PARP抑制剂市场，目前已有两款药物获批上市，此外还有多款进入临床试验阶段。期待未来PARP抑制剂早日添丁进口，企业巨额研发投入见到回报。

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