靶点 | 星星之火可以燎原，一文了解减重赛道新靶点研发进展

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随着减重市场需求的飙升，减重药物已成为吸金较强的赛道。根据Fortune Business Insight的报告，全球抗肥胖药物市场预计将从2023年的45.1亿美元增长到2030年的228.5亿美元，预测期内的复合年增长率为26.1%。

近年来，新型减肥药的开发取得了重大进展，最令人瞩目的进展之一便是胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂的问世。诺和诺德的司美格鲁肽就是一款GLP-1受体激动剂，其显著的减重效果，连首富马斯克都亲自在社交媒体中点赞。

司美格鲁肽共有三款产品上市在售，分别为Ozempic（注射用降糖药）、Rybelsus（口服降糖药）、Wegovy（注射用减重药），2022年销售额合计达到109.42亿美元，首次突破百亿美元大关。其中，用于减重的Wegovy，2021年6月获FDA批准上市，当年销售额为8.77亿美元。今年上半年，Wegovy快速放量，达到17.59亿美元，同比增幅高达367%。

在司美格鲁肽取得巨大商业化成绩的同时，GLP-1也成为各大药企竞相角逐的热门靶点。目前，全球GLP-1赛道竞争逐渐白热化。那么，除了GLP-1之外，减重赛道还有哪些新靶点可以选择呢？

激活素2型受体（ActRII）是在脂肪和肌肉细胞中都表达的激活素受体。ActRII受体传导信号的活化会导致肌肉萎缩和脂肪组织中脂肪的累积，因此靶向此通路有望在驱动脂肪流失的同时，增加患者身体的肌肉组成。

由Versanis Bio所开发的bimagrumab是一款靶向ActRII的在研单克隆抗体。在一项为期48周的临床II期试验中，在患有2型糖尿病的超重或肥胖患者中，与安慰剂组相比，bimagrumab能够造成患者约22%脂肪含量的损失，并增加4.5%的无脂体重。此外，患者在停止治疗12周内并未观察到体重的增加。目前为止，观察到的bimagrumab的副作用包括肌肉痉挛和腹泻，它们发生在治疗早期，且大多为轻度。

今年7月14日，礼来以19.25亿美元收购了Versanis Bio，将bimagrumab纳入旗下。这一收购为礼来的代谢疾病和肥胖适应症管线增加了新的有力资产。

CB1是一种受体蛋白，在食欲调节和其他心脏代谢途径中发挥着重要作用。加拿大生物技术公司 Inversago开发了一款CB1抑制剂INV-202，用于治疗肥胖、糖尿病等代谢疾病。

在一项1b期试验中，结果显示，在28天的治疗期内，INV-202在具有代谢综合征特征的受试者中具有良好的安全性、耐受性、药代动力学和药效学作用。接受INV-202治疗的受试者显示出临床上显著的、渐进的体重下降，平均下降3.5公斤，而服用安慰剂的受试者的体重平均增加了0.55公斤（P<0.01）。此外，接受INV-202治疗的受试者相较于接受安慰剂的受试者在血脂和血糖控制方面也展现出积极的趋势，包括糖化血红蛋白（HbA1c）、甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇的降低。

2023年8月10日，诺和诺德宣布收购Inversago，将拥有INV-202。诺和诺德计划探索INV-202治疗肥胖、以及肥胖相关疾病的潜力。

黑皮质素受体4（MC4R）是一个有趣的蛋白分子，它主要在下丘脑中的一组神经元中表达，通过处理各种与能量相关的代谢信号来计算身体的能量平衡。MC4R参与控制食物摄取、能量消耗和体重控制等。

当MC4R被激活时，它会发出命令让我们产生饱腹感；当我们的能量水平下降时，下丘脑神经元就会产生一种"该吃东西了"的激素，使MC4R失活或关闭，从而发出"饿了"的信号。已有实验证实，MC4R是治疗肥胖症的重要靶点。

Rhythm公司研发的Setmelanotide是一款MC4R激动剂，它是一种通过二硫键相连而成的环肽药物，通过结合MC4R并将其激活后，释放出饱腹感信号，从而减少食物摄入和增加能量消耗，最终起到降低体重的作用。2020年11月，setmelanotide获FDA批准上市，商品名为Imcivreetm，是首款获批用于治疗特定基因缺陷引起的罕见遗传性肥胖病的疗法。

生长分化因子15（GDF15）是一种内分泌激素，其受体是胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）家族受体α样（GFRAL）蛋白。GFRAL活化可导致食物摄入减少和体重减轻, 因此GDF15被称为"厌食激素"。另外，GDF15还影响食物的偏好，限制高脂肪饮食的摄入。因此，GDF15成为治疗肥胖的重要靶点。

临床研究指出GDF15在抑制食欲的同时，通过增强肌肉能量消耗减轻了适应性产热效应，导致了与单纯热量限制相比更大的体重减轻和非酒精性脂肪肝（NASH）的改善。目前尚无靶向GDF15的减肥药物上市，处于临床阶段的药物数量也较少，且均处于早期。

据WHO公布的数据，自1975年以来，全球肥胖人数几乎增加了两倍，肥胖症与高血压、高血脂、高血糖并称为"死亡四重奏"。世界肥胖联盟预测，到2035年，全球超重或肥胖人口将超40亿。因此，减肥药物市场成为产业界竞相投入的热点。以上几款减重赛道上的"小众"靶点，希望能为产业界提供有别于GLP-1的研发思路。

主要参考资料：       

1、 Versanis Announces Initiation of the BELIEVE Global Phase 2b Study of Bimagrumab as a Novel Treatment for Obesity. Retrieved May 4, 2023 from https:///news/versanis-announces-initiation-of-the-believe-global-phase-2b-study-of-bimagrumab-as-a-novel-treatment-for-obesity/. 

2、 https:///content/early/2021/04/14/7958.       

3、 https:///content/early/2021/04/14/7958.       

4、 Wang D, Townsend LK, DesOrmeaux GJ, et al. GDF15 promotes weight loss by enhancing energy expenditure in muscle. Nature. 2023;10.1038/s41-4.

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