靶点 | 广谱抗癌靶点FGFR，光芒再放！

关注并星标CPHI制药在线

抗肿瘤药物开发的重要方向之一，就是打破肿瘤微环境的保护壁垒。肿瘤微环境的重要组成之一，就是肿瘤相关成纤维细胞。与正常纤维细胞相比，肿瘤相关成纤维细胞是体积较大的纺锤形间充质细胞；其活性受肿瘤细胞分泌的生长因子调控；同时，其自身还可以分泌成纤维细胞生长因子（FGF）。

FGF家族由22个配体组成，其中18个配体通过4个高度保守的跨膜酪氨酸激酶受体FGFR1-4发挥作用，配体与受体结合可促进受体二聚化，激活下游信号传导通路，这些信号通路在细胞增殖、分化、迁移和凋亡中均起着至关重要的作用。因此，成纤维细胞生长因子受体（FGFR）作为靶向治疗领域新晋的研究热点，已成为目前"不限癌种"疗法聚焦的热门靶点之一。

FGFRs家族包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4。它们均由胞外区、跨膜区和胞内酪氨酸激酶区三个部分组成。研究发现， FGFRs容易受到各种体细胞畸变的影响，发生过表达、点突变、基因易位等，从而导致癌变。

在非小细胞肺癌、乳腺癌及食道癌中观察到了FGFR1的扩增；在胃癌、乳腺癌、肺癌、甲状腺癌、胆管癌等瘤种中发现了FGFR2的扩增；FGFR3扩增见于尿路上皮癌、乳腺癌、卵巢癌等；FGFR4激酶域激活突变在横纹肌肉瘤、恶性胶质瘤、乳腺癌、肺癌等瘤种中均有发现。因此，靶向FGFR的药物已经成为肿瘤治疗的重要手段。

已上市FGFR抑制剂

FGFR抑制剂通过阻断FGFR介导的信号通路，达到抑制肿瘤生长的目的，成为癌症靶向治疗的新选择。目前，全球已获批上市4款FGFR抑制剂，分别是强生的Balversa（Erdafitinib，厄达替尼）、Incyte公司的Pemazyre（Pemigatinib，佩米替尼）、QED Therapeutics的 Truseltiq（Infigratinib，英菲格拉替尼）以及Taiho Oncology的第二代FGFR靶向药Lytgobi（Futibatinib，福巴替尼）。

强生的Erdafitinib是一款口服小分子泛FGFR抑制剂，于2019年4月12日获FDA批准用于治疗携带FGFR2/3突变，在铂类化疗期间或化疗后出现疾病进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）成人患者。这是全球首款获得批准上市的FGFR抑制剂，也是FDA批准的第一个针对转移性膀胱癌的靶向治疗疗法。

在一项名称为BLC2001的临床试验中，结果显示，在所有患者中，客观缓解率（ORR）为32.2%，其中完全缓解（CR）为2.3%，部分缓解（PR）为29.9%；中位缓解持续时间（DOR）为5.4个月。其中，对于FGFR突变的64例患者来说，ORR为40.6%；对于FGFR融合的18例患者来说，ORR为11.1%。

Incyte公司的Pemigatinib是一种选择性FGFR1/2/3抑制剂，可以阻断FGFR1、FGFR2、FGFR3的自身磷酸化及下游信号传导，抑制肿瘤生长。

2020年4月17日，FDA批准Pemigatinib用于治疗既往至少接受过一种系统性治疗，且经检测确认存在有FGFR2融合/重排的晚期、转移性或不可手术切除的胆管癌成人患者。2022年8月，Pemigatinib获FDA批准用于治疗成人伴FGFR1重排的复发或难治性髓系/淋系肿瘤。

2018年12月，信达生物与Incyte达成战略合作，信达拥有Pemigatinib在中国的开发和商业化权利。

作为首款获批的胆管癌靶向药，Pemigatinib为晚期胆管癌的治疗带来了零的突破。2022年3月29日，Pemigatinib获NMPA批准，用于存在有FGFR2融合/重排的晚期、转移性或不可手术切除的胆管癌成人患者，成为国内获批的第一款FGFR抑制剂。

QED Therapeutics的Infigratinib是一款具有ATP竞争性的FGFR1/2/3选择性FGFR抑制剂，2021年6月1日，Infigratinib获FDA加速批准用于治疗先前接受过治疗、不可切除的携带FGFR2融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌患者。

2023年，Infigratinib再添新适应症，CDE官网将其纳入突破性治疗品种，拟定适应症为既往接受过至少两线系统性治疗的、伴有FGFR2基因扩增的局部进展期或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌患者。

Taiho Oncology的Futibatinib是一款口服、高选择性、不可逆的FGFR抑制剂，对FGFR1-4均有很好的抑制作用。该药物通过与FGFR1-4的ATP结合口袋相结合，抑制FGFR介导的信号传导，从而减少肿瘤细胞增殖并加速FGFR基因突变的肿瘤细胞死亡。

2022年10月1日，FDA批准Futibatinib的上市许可申请，用于治疗携带FGFR2基因重排（包括基因融合）的局部晚期或转移性胆管癌患者，这些患者此前接受过一种或多种系统治疗。此次批准基于一项关键的IIb期FOENIX-CCA2研究（n=103），结果显示，ORR为42%(95% CI：32，52)，研究达到主要终点。中位缓解持续时间为9.7个月(95% CI: 7.6，17.1)，其中72%的患者获得6个月以上的持续缓解，疾病控制率（DCR）达82.5%。mPFS为9.0个月，mOS达21.7个月。

FGFR抑制剂的新生力量

FGFR抑制剂的广谱抗癌能力，吸引了国内外大批药企布局。国外有辉瑞、罗氏、赛诺菲、诺华、礼来等；国内主要有和誉医药、石药集团、诺诚健华、信达生物、海和药物等。近期，FGFR抑制剂光芒再放，在国内取得了一些新进展。

9月18日，礼来的FGFR3抑制剂LOXO-435片的临床试验申请获CDE受理。LOXO-435是一款有效且具有高选择性的FGFR3抑制剂，对FGFR3抗性突变具有活性，可避免因抑制FGFR1和FGFR2导致的剂量限制性毒性，减少不良事件发生。全球目前尚没有FGFR3抑制剂获批上市。

9月15日，和誉医药关于其自主研发的FGFR4抑制剂irpagratinib （ABSK011）对肝癌相关转化医学研究成果，发表在美国癌症研究学会（AACR） 旗下知名期刊Molecular Cancer Therapeutics。

文章通过建立体外针对FGFR4抑制剂耐药的细胞模型，阐述了EGFR-MAPK/AKT信号通路的激活是介导FGFR4抑制剂获得性耐药的主要机制，并进一步研究证明EGFR激活在原发性耐药中也发挥重要作用。通过与EGFR或SHP2抑制剂等联用，FGFR4抑制剂在获得性耐药和其它肝癌模型中展现出优异的药效。该研究首次揭示了在肝癌中EGFR激活对于FGFR4耐药的贡献，验证了FGFR与EGFR通路的高度相关性和交互耐药机制，并进一步揭示了EGFR和FGFR4抑制剂联合治疗的巨大潜力，为FGFR4抑制剂的临床开发指明新的方向。

发展至今，FGFR抑制剂共分为三类：第一类是泛FGFR抑制剂，可同时有效抑制FGFR1～4；第二类是FGFR1～3抑制剂，可有效抑制FGFR1～3，对FGFR4抑制作用微弱；第三类是FGFR4抑制剂，对FGFR1～3的选择性较弱，各有优劣。目前，FGFR 抑制剂的研发赛道激战正酣，新药物的试验结果值得期待。

主要参考资料：       

1. FGF s:crucial factors that regulate tumour initiation and progression. 2016，DOI:10.1111/cpr.12275.       

2. Bin Shen, Jueping Shi, Zhixuan Zhu, et al. EGFR inhibition overcomes resistance to FGFR4 inhibition and potentiates FGFR4 inhibitor therapy in hepatocellular carcinoma. Mol Cancer Ther 2023.       

3. Jin H, Shi Y, Lv Y, Yuan S, Ramirez CFA, Lieftink C, et al. EGFR activation limits the response of liver cancer to lenvatinib. Nature 2021;595:730-4.       

4. Shubham Pant et al, Erdafitinib in patients with advanced solid tumours with FGFR alterations (RAGNAR): an international, single-arm, phase 2 study. The Lancet Oncology. Doi: 10.1016/S1470-2045(23)00275-9.       

扫码参与制药在线周年庆游园会

点击阅读原文，进入智药研习社~