全球首个！《柳叶刀》发表五官科医院耳鼻喉科团队遗传性耳聋基因疗法

遗传性耳聋基因治疗新突破

1月25日，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院领衔在顶级医学杂志《柳叶刀》正刊（The Lancet，影响因子：169）以长文形式发表了题为“AAV1-hOTOF Gene Therapy for Autosomal Recessive Deafness 9: a single-arm trial”（AAV1-hOTOF基因治疗常染色体隐性遗传性耳聋9：一项单臂研究）的全球首个遗传性耳聋基因治疗的临床试验研究。该研究在医院大力支持下，在耳鼻喉科研究院院长、科主任李华伟教授带领下，由复旦大学附属眼耳鼻喉科医院舒易来教授主导合作完成。

在国际上首次证明了基因治疗在遗传性耳聋患者临床治疗中的安全性和有效性，展现了基因治疗对治愈遗传性耳聋的应用潜力，开启了耳聋基因治疗新时代。

成果新闻发布会

当日，医院举行成果新闻发布会，复旦大学党委副书记、复旦大学上海医学院党委书记袁正宏，上海市科学协会副主席、上海市医学会会长邬惊雷，上海市科学技术委员会副主任、一级巡视员朱启高，复旦大学科学技术研究院副院长徐晓创等各级领导线上线下莅临参会并致辞，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院院长周行涛、副院长徐格致、中国科学院院士王正敏及相关科室领导出席，医院党委副书记吴岳军主持发布会。

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周行涛院长致辞

周行涛院长高度肯定了团队的科研精神与丰硕成果。他表示医院将牢记使命，聚焦国际医学前沿，深耕细作、努力探索，争取在临床救治、科研创新等方面做出更多贡献，让更多人感受到世界的美好，为人类创造光明的未来。

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袁正宏书记视频致辞

袁正宏书记向医院取得振奋人心的科研突破表达热烈的祝贺和亲切的慰问，并表示未来复旦大学上海医学院将和附属医院一道，立于医学创新的前沿和潮头。他期待医院能继续保持追求卓越的精神，在临床和科研工作中开拓奋进，在激烈的国际竞争中脱颖而出，取得更多辉煌的成就。

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邬惊雷会长致辞

邬惊雷会长指出，新阶段的研究应当基于临床问题，由医院、学校、企业、社会共同合作。上海市医学会将为大家提供广阔平台，帮助学者有所发现、有所创造、有所突破，将研究成果转化为实际应用，为患者带来实实在在的益处。

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朱启高副主任致辞

朱启高副主任祝贺医院发表了中国历史上听力领域的第一篇《柳叶刀》文章。他强调，上海市科学技术委员会将坚定不移地支持医学科技创新发展，支持医学人才潜心向学和医院基因和细胞治疗中心建设，将学术与实践真正结合，惠及人民群众。

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徐晓创副院长致辞

徐晓创副院长希望医院能继续跟随政策指引，重点加强生物医药领域的前沿科研创新，为五官难疾的治疗创造更多的希望。

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王正敏院士视频致辞

中国科学院院士王正敏作为医学路上的前辈长期从事听觉医学研究，看到了一代代医务工作者为挽救患者听力的奋斗过程，见证了一次次医学科技的前进与革新。对于此次遗传性耳聋基因疗法的重大突破，他深感自豪。

共同参与此项研究的哈佛大学医学院陈正一教授，以及东南大学柴人杰教授通过视频发言，哈佛大学医学院耳鼻咽喉头颈外科系主任Mark A. Varvares教授和哥伦比亚大学耳鼻咽喉头颈外科系主任Lawrence R. Lustig教授对此项成果进行点评和祝贺，称这项研究是听觉医学领域里程碑式的工作。

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吴岳军副书记主持

遗传性耳聋基因治疗患儿及家属代表也来到现场，他们为舒易来、王武庆主任医师团队送上锦旗。

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舒易来教授介绍研究工作

舒易来教授向与会人员作工作介绍并现场答疑。

下滑了解

更多研究内容及最新进展

有望根治遗传性耳聋

“快看，他敲门有声音了！”

颜女士（化名）眼含泪水激动地喊道。颜女士面前，她患有先天性耳聋的2岁儿子牛牛（化名）正兴奋地对着门又敲又拍，嘴里还咿咿呀呀的。“1岁多的时候，我们发现他对任何声音都没反应，也不会讲话。他以前敲门是不带声音的，只是轻轻地把手放到门上，模仿人家敲门的动作，但是敲不出一点声音。”

这是无声世界的深渊。牛牛一出生就患有先天性耳聋，并且是最严重的全聋。如果不接受治疗，他的世界将永远处于无声之中，更不能说话。正当颜女士陷入绝望的时候，她听说了复旦大学附属眼耳鼻喉科医院启动了针对OTOF基因突变导致的先天性耳聋基因疗法临床试验，她便立刻预约了舒易来主任医师的门诊。经过检查评估，牛牛的情况符合治疗要求，并参加了这项临床试验。经过一个月的治疗，石破天音，牛牛终于能够听到了声音。

据悉，像牛牛这样的先天性耳聋患者全球高达2600万，我国每年新生约3万聋儿，其中60%与遗传因素也就是基因缺陷相关，严重阻碍了儿童言语、认知以及智力发育。然而，目前临床上尚无任何治疗药物。

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攻克世界难题

随着生物医药技术的革新和发展，基因治疗被认为是根治遗传性耳聋最有潜力的策略之一。基因治疗能够通过递送载体将具有正常功能的基因直接递送到内耳，表达功能正常的蛋白，恢复正常功能，从而在根本上恢复或改善耳聋患者听力。

为了解决遗传性耳聋无药可医这一世界难题，舒易来教授深耕耳聋基因治疗领域十余年，带领团队历经多年探索，联合多方合作，最终研发出针对OTOF基因突变的耳聋基因治疗药物（RRG-003），并自主创新开发出精准、微创的耳部递送路径和装备。

OTOF基因（表达耳畸蛋白）的致病突变会引起常染色体隐性遗传性耳聋（DFNB9），即听神经病的一种类型，患者通常表现为重度、极重度或完全听力损失和言语障碍。我国婴幼儿听神经病人群中，因OTOF基因突变致聋的发病率高达41%。OTOF基因主要参与耳蜗内毛细胞突触囊泡释放神经递质，从而大脑能感受声音。内毛细胞中耳畸蛋白表达的缺失会导致声音刺激信号无法正常传递至听觉神经通路，而引起耳聋。

腺相关病毒(Adeno-Associated Virus, AAV)是目前最常用的基因治疗递送载体，然而OTOF基因超出了单个AAV的装载容量。为了克服大基因内耳递送难题，研究团队利用AAV的双载体递送系统，即由两个AAV载体携带OTOF基因，恢复了OTOF耳聋动物模型的蛋白表达，显著改善了听力。

舒易来教授说，“打个比方，一辆车搬不动它，需要两辆车一起搬，药物注射入人体后，这两辆车需要合并起来，形成了一个完整的基因发挥作用。”同时，团队在小鼠和猴模型中进行了安全性评估。

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临床试验取得疗效

基于这些研究基础，2022年6月，该项目获得医院伦理批准，2022年10月，该团队正式发起临床试验招募，并随后实施全球首例遗传性耳聋患儿的基因治疗。之后，从大龄儿童到小龄儿童，陆续纳入多例患者完成基因治疗。目前最长的患者随访时间已达1年以上，患儿已经可以进行日常对话。

该临床试验共有6名OTOF突变耳聋患儿接受了基因治疗。通过耳部微创的方式，将该药物一次注射到患者内耳，随访期间展示出良好的安全性和耐受性。5名患儿在接受治疗后听力和言语功能得到明显恢复。这是全球第一个取得疗效的耳聋基因治疗临床试验，也是该领域目前成系统的、病例数最多的临床试验，也是全球第一项双AAV载体的人体试验（first-in-human）。

本次临床突破，也是一次院企合作、利用互补优势高效推进产学研转化的尝试，医院借力基因科技公司在药物开发上的经验，打通了基因治疗药物研发、产业化设计、工艺生产、安全评估等通路，建立了产学研发展新模式，极大地推动了耳聋基因治疗的发展，为患者带来了新希望。

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医院持续推进细胞与基因治疗

为贯彻落实《上海市促进基因治疗科技创新与产业发展行动方案（2023-2025年）》，增强基因和细胞治疗科技创新策源能力，进一步提升临床研究和转化应用能力，进一步完善创新体系，进一步优化产业生态，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院成立“基因和细胞治疗中心”。 以造福患者为源动力，开展耳聋、眼病和头颈肿瘤等基因和细胞治疗。

复旦大学附属眼耳鼻喉科医院周行涛院长表示：“将全力支持并积极鼓励科技前沿探索和临床转化研究，努力攻坚克难，期待更多划时代的新突破，更好地守护人民健康。”

复旦大学附属眼耳鼻喉科医院舒易来教授、李华伟教授、王武庆教授以及哈佛大学医学院陈正一教授、东南大学柴人杰教授为本文的共同通讯作者。复旦大学附属眼耳鼻喉科医院的吕俊博士生、王会博士、程晓婷主治医师、陈玉鑫助理研究员以及王大奇助理研究员为本文的共同第一作者。

同时，本项目得到医院工作人员、团队其他成员的大力支持。并得到国家自然科学基金委、国家重点研发项目、上海市科委、上海市教委、上海申康医院发展中心项目的资助。

来源：复旦大学附属眼耳鼻喉科医院