打造“新药王”，默沙东做了哪些努力？

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2月1日，默沙东公布2023年业绩，全年营收601.15亿美元，同比增长1%。若排除新冠口服药Lagevrio（莫诺拉韦），同比增长9%。其中药品收入为536亿美元，同比增长3%。

在药品收入中，默沙东的PD-1单抗K药（Keytruda，帕博利珠单抗）销售额为250.11亿美元，同比增长21%，贡献了46%的药品收入，荣登2023年"药王"宝座。

新老"药王"接替，K药成功上位

一直以来，艾伯维的修美乐（Humira，阿达木单抗）凭借自免药物的广谱性，霸占"药王"之位。随着修美乐专利到期，年销量急速下滑。2023年，修美乐全年销售额为144.04亿美元，同比下滑32.2%。修美乐专利断崖的到来，也让K药成功上位，成为新晋"药王"。

默沙东的K药是全球第二款上市的PD-1单抗。2014年9月，K药首次获FDA批准治疗晚期黑色素瘤。目前，K药获批的适应症约40项，从晚期黑色素瘤，一路拓展到非小细胞肺癌、转移性胃癌、食管癌、肾癌以及乳腺癌与肝癌等。此外K药在国内获批适应症也达到10多项，包括食管鳞状细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、结直肠癌、食管癌、肝细胞癌和三阴性乳腺癌等。

K药上市后，销售额增长势头强劲。在上市后的第四年（2018年），K药的销售额就已达到72亿美元，在全球最畅销药物中排名第5位。2023年，作为一款上市10年的老药，K药销售额仍有21%的增速。未来，K药的想象空间还很大。

如修美乐一样，K药也面临专利悬崖危机，其核心专利化合物氨基酸序列即将在2028年到期，也预示着K药创造销售峰值的时日所剩不多。

为了延长产品生命周期，拓展受众人群，默沙东也在不遗余力地打造K药这款超级重磅炸弹。

拓宽联用疗法，挖掘K药潜力

目前，K药针对肝细胞癌、可切除非小细胞肺癌、HER2阴性局部晚期不可切除或转移性胃癌等5项适应症正处于提交审核状态。

在过去一年，默沙东新开展了多项联用方案的III期临床研究。2023年7月，默沙东与Moderna宣布，将Moderna的癌症疫苗mRNA-4157和K药组合疗法推进到了III期临床试验。该试验共招募大约1089例高风险、IIB至IV期完全切除后的黑色素瘤患者。中期临床数据显示，相较于单独使用K药，mRNA-4157+K药组合疗法能够将患者复发或死亡风险降低44%。mRNA-4157+K药联合治疗组的12个月无复发生存期（RFS）比例为83.4%，单独K药治疗组为77.1%。在18个月时，这一数字分别为78.6%和62.2%。

另一款联用药物是从科伦博泰引进的TROP2 ADC新药MK-2870，该药联合K药用于一线治疗非小细胞肺癌的关键III期研究于2023年12月开启。该项III期试验旨在评估MK-2870联合K药对比K药单药一线治疗PD-L1 TPS≥50%的转移性非小细胞肺癌的有效性和安全性。该研究拟纳入614例患者，并于2030年5月27日完成。研究的主要终点为总生存期。

此外，溶瘤病毒、肿瘤电场、TIL（肿瘤浸润淋巴细胞疗法）、微生物、CAR-M（嵌合抗原受体巨噬细胞）等前沿疗法也出现在K药联用方案中。

不过，K药联用在适应症方面的拓展并不顺利。在前列腺癌方面，K药就有多项联用方案失败。

2022年3月，K药联合奥拉帕利治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的Ⅲ期临床试验（KEYLYNK-010），因未达到主要终点被提前终止。2023年1月，默沙东宣布K药联合恩扎鲁胺和雄激素剥夺疗法（ADT）治疗转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的Ⅲ期临床试验（KEYNOTE-991）因为无效而停止。

紧接着2023年2月底，K药联合恩扎鲁胺与雄激素剥夺疗法（ADT）治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的Ⅲ期临床试验再次失败。

另外在广泛期小细胞肺癌、膀胱癌、头颈部鳞状细胞癌、肝癌等适应症领域均未取得有效进展。面对接二连三的碰壁，默沙东除了继续拓展K药新适应症外，也在开发其他重磅炸弹。

合作、并购能帮助更快达成目标吗？

在挖掘K药潜力之外，默沙东也在寻找其他的潜力药物。2021年，默沙东以115亿美元收购Acceleron Pharma，获得了一款治疗肺动脉高压药物Sotatercept，目前已向FDA提交了生物制品许可申请（BLA），用于治疗成人肺动脉高压。此前，该药还被行业媒体Evaluate列为2023年有望获批的十大潜在重磅疗法之一。

2023年4月，默沙东又以108亿美元收购Prometheus Biosciences，开始向自免领域进军，并获得治疗溃疡性结肠炎与克罗恩病的潜在BIC药物PRA023。

2023年10月，默沙东与第一三共合作，共同开发三种ADC侯选物，分别靶向HER3、B7-H3、CDH6靶点。

进入2024年，默沙东表示，K药在下一站将向早期肿瘤治疗进发。根据财报披露，默沙东将于2022-2025年间在早期疾病领域进行14项K药的III期临床试验。与此同时，继续积极投资并购，引进研发项目（交易金额在10亿至150亿美元之间）。默沙东预计，2024年公司业绩将继续增长，年收入将达到627亿美元至642亿美元。

但默沙东明白，想要重回巅峰，这些还远远不够。

主要参考资料：      

1、默沙东2023年报

2、https:///topics/drug-discovery/vaccine-development/aacr-moderna-merck-present-positive-data-for-personalized-cancer-vaccine.       

3、https:///news/merck-announces-second-quarter-2023-financial-results/.       

4、Xu W D, Li R, Huang A F. Role of TL1A in inflammatory autoimmune diseases: a comprehensive review[J].

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