疲惫真的会让你老得更快吗 | 研究前沿

日前，空军特色医学中心刘玮教授、清华大学黄焱博士、自然堂研发中心联合研讨，共同完成相关研究，并在相关综述《“疲惫式衰老”：压力，活性氧与炎症》中详尽阐述了国内外目前对于疲劳引发机体衰老的机理等问题，为科学性研究如何对抗疲惫式皮肤衰老提供了专业佐证基础。

刘玮教授表示，消费者口中提到的“疲惫式衰老”，从研究角度来说，是指由于压力/应激反应（stress response）引起的衰老，是比较新的、前沿的研究概念。疲劳导致的皮肤衰老现象可展开深入研究的空间非常大，对于中国美妆行业也具有深远的指导意义。

从权威学术刊物《NATURE》《CELL》发表的成果来看，压力与衰老之间是存在较高相关性的。

压力/应激造成的

氧化应激过度会加速衰老

研究表明，ROS（活性氧）水平的特定增加可能对细胞衰老过程的诱导和维持起到关键作用。ROS、衰老、衰老相关病理和细胞衰老之间的因果关系正在被广泛研究。

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什么是ROS 活性氧？

在介绍科普氧化应激之前，这里首先要介绍什么是活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）。

ROS 是正常有氧代谢不断产生的副产物，尤其出现在线粒体的呼吸作用中。研究表明，在压力和病理条件下细胞也会产生更多的 ROS。通常维持在正常水平的ROS能够诱导适应性反应（adaptive response）来强化防御机制，对抵御应激反应有益处；但长期暴露于环境压力中，ROS的产生量骤增或抗氧化剂水平不足会导致ROS水平异常，机体适应性反应不足（insufficient adaptive response），细胞中的促氧化-抗氧化剂平衡（pro-oxidant/anti-oxidant balance）被破坏，对包括 DNA 在内的重要生命物质（如核酸、脂质、蛋白质、多不饱和脂肪酸、碳水化合物）造成氧化损伤，这种状态又被称为氧化应激（oxidative stress）。氧化应激损伤根据不同应激源，一般分为外源性和内源性损伤。外源性损伤包括紫外线照射、电离辐射和其它环境有害物质（重金属、有害化学物质、空气污染、噪音污染等），机体暴露于这类外源性损伤则会产生过量ROS。人体内源性损伤往往来自长期不健康的生活方式，一般包含几个方面：①高糖、高脂肪、高盐等不健康饮食；② 缺乏运动；③吸烟、酗酒、熬夜等不良习惯；④工作、学习、人际等带来的压力和焦虑。对皮肤这一代谢旺盛的屏障器官而言，其高速周转有赖于表皮祖细胞的快速增殖和代谢活性，并依赖线粒体呼吸产生的三磷酸腺苷（ATP）来满足能量需求。线粒体呼吸过程由位于线粒体内膜上的一系列统称为电子传递链（Electron Transport Chain, ETC）的蛋白质复合物，通过线粒体内的氧化磷酸化(OXPHOS)驱动产生ATP。不光皮肤细胞增殖相关，整个机体生命活动都需要 ATP 来满足能量需求。但线粒体呼吸过程中不可避免地会产生活性氧（ROS），如超氧化物、单线态氧和过氧化物。如前文所述，如果这些ROS不能被抗氧化系统淬灭，就会破坏大分子和细胞结构。线粒体DNA(mtDNA)编码13个OXPHOS蛋白质，由于mtDNA与ETC在线粒体中距离相近，mtDNA极易因ROS骤增发生突变，而突变必然会破坏 OXPHOS，引发 ROS 生成增加和 mtDNA 损伤的恶性循环。有研究表明，HO或抑制抗氧化酶的外源性处理会引起人成纤维细胞的过早衰老。同样地，在高氧浓度环境下生长的细胞通常会出现衰老，而与生理相关的低氧条件下生长的细胞增殖周期则会延长。并且细胞衰老后，线粒体是首先受到影响的细胞器，生产ATP的能力也会因此受损，形成恶性循环。

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ROS导致DNA断裂

根据衰老自由基理论，ROS是细胞衰老的诱因，包括超氧自由基（O· ˉ）、羟自由基（HO·），以及过氧化氢（HO）。作为具有膜渗透性和长寿命的分子，HO可以直接影响细胞DNA，诱导单链和双链断裂。其中，双链断裂是较为严重的DNA 损伤反应（DNA damage response, DDR）形式。研究表明，连续的DDR信号会导致p53长期激活，从而诱导细胞衰老。持续的、未经修复的DNA双链断裂是细胞衰老的一个广泛特征。DDR可导致细胞发生三种情况：暂时性细胞周期停滞、细胞衰老（永久性细胞周期停滞）或细胞凋亡。如果未能得到修复，DNA损伤会导致各种突变，并破坏翻译和转录的稳定性；如果损伤被修复，DDR 介导的细胞周期停滞是短暂的（暂时性细胞周期停滞），细胞会重新进入细胞周期。但如果 DNA 损伤水平过高，无法被修复，则会发生永久性细胞周期停滞，细胞随即进入衰老或凋亡。以UV对表皮干细胞造成的损伤为例，紫外线辐射诱导的表皮干细胞 DNA 损伤会导致皮肤老化。如前文所述，紫外线辐射是外在的主要应激源之一，紫外线造成的DNA损伤会导致细胞周期停滞和DNA修复蛋白激活、干细胞龛及真皮成纤维细胞受损。这些都会加速干细胞耗竭和细胞外基质（ECM）完整性的丧失，从而导致皮肤过早老化。

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DNA损伤导致细胞增殖受阻

细胞周期是一系列与细胞分裂有关的过程，整个过程高度有序，目的是将遗传信息从一代细胞准确复制到下一代，对多细胞生物体的发育和生存至关重要。此过程分为以下阶段：G0期、M期、 G1期、S期、G2期。其中G1、S 和 G2 期称为间期。G1期是有丝分裂（M 期）和 DNA 合成（S 期）之间的间隔期。在 G1 期，细胞受到胞外有丝分裂原和生长因子的刺激，在这些刺激下，细胞经过 G1 期，在 S 期进行 DNA 合成。G2 期是 DNA 合成（S 期）和有丝分裂之间的间隔期。M 期则是纺锤体形成、姐妹染色单体分离和细胞分裂时期。G0期是指处于静止状态（暂时或永久脱离周期）的细胞。正常细胞依靠外部刺激（有丝分裂原或生长因子）脱离 G0期，进入 G1 早期。衰老细胞的生长停滞则发生在G1期，以防止受损细胞的 DNA 复制启动；也可能停止在 G2 期，以阻止 DNA 损伤前提下的有丝分裂。如果细胞在S期遇到氧化损伤，更有可能进入永久周期阻滞并经历过早衰老。以人类成纤维细胞为例，进入衰老状态时，细胞增殖受阻同样发生在G1期。且衰老成纤维细胞的G1期增殖受阻不可逆，细胞不再对有丝分裂信号作出反应。并且与年轻成纤维细胞相比，衰老的成纤维细胞中ROS水平更高。专家认为，细胞衰老虽然受多方面因素影响，但细胞周期被抑制是其决定性特征，细胞周期长期受到阻滞则意味着细胞无法继续分裂，增殖受阻，这是细胞发生衰老不可或缺的重要标志之一。细胞周期停滞可能是异常增殖或有害应激刺激引发的警报，以防止功能失调细胞的异常增殖，一般认为对所有细胞衰老表型（SASP）的发生和持续起关键作用。压力/应激损伤免疫细胞导致衰老水平加剧（炎性衰老）除了氧化应激，炎 症也是机体防御机制的一部分。当免疫系统识别、消除内部或外来有害刺激并开始愈合时就会引发炎 症。炎性衰老（inflammaging）这一概念是从免疫衰老（immunosenescence）延伸出的。衰老过程中，机体由于持续性的抗原刺激和压力诱导，出现应对应激能力下降，促炎反应慢性进行性加重，是免疫衰老最显著的后果之一。免疫系统衰老后，无法清除衰老细胞和促炎因 子，炎症水平会相应升高；而当低水平的慢性炎症逐渐累积，会进一步加剧衰老，形成恶性循环。衰老是一种复杂通路交错的细胞生理过程，其特点是细胞周期不可逆转的停滞和促炎症表型，通常称为衰老相关分泌表型（SASP）。从分子层面来看，细胞衰老后会分泌促炎因子，也就是衰老相关分泌表型（SASP），SASP 促进衰老细胞的细胞周期停滞，刺激免疫系统清除潜在的致癌细胞，限制纤维化，促进伤口愈合和组织再生；但另一方面，SASP 也会促进慢性炎症发生，推动正常细胞步入衰老进程。随着年龄的增长，机体的免疫功能下降、自噬失调和端粒缩短等变化导致衰老细胞的积累增多，从而引发了炎症因子水平的上升，这可能进一步促使各种疾病发生。因此，SASP 可被视为细胞老化的一个重要特征。从细胞层面上看，免疫细胞是衰老细胞的关键调节因子，肩负着清除衰老细胞的重任，一直是衰老研究的重点。免疫细胞由骨髓造血干细胞分化而来，造血干细胞衰老后，免疫细胞会发生功能障碍，加剧免疫系统衰老。并且，随着生命的流逝，大部分免疫细胞各自呈现出衰老特征，对内表现为清除衰老或损伤细胞困难，对外表现为机体抵抗力减弱。在人的一生中，细胞衰老、炎症和皮肤功能低下之间的关系可能会循环往复，衰老细胞产生的促炎症皮肤环境加速了皮肤 ECM 的损伤和重塑，同时破坏人体细胞的适应性免疫过程。此外，衰老免疫细胞的积累和适应性免疫反应下降，可能会促进衰老皮肤细胞的存活以及胞外基质的破坏。综合压力对机体氧化损伤的累积和炎性因子上升来看，细胞衰老和机体经历的长期压力之间存在高度相关性：随着外源压力和内源压力不断积累，ROS因氧化损伤上升，导致细胞增殖受阻，衰老细胞的积累增多。日常生活中不同应激源导致的衰老是一个综合衰老状态，各类细胞长期处于慢性压力应激下，细胞功能下降，主观感受包括但不限于“困倦/疲倦感” “皮肤状态不佳” 等等。而细胞增殖从启动到终止的整个过程都需要能量代谢的参与。持续的能量供给才能保障机体持续新生的需求，从而促进细胞新生增殖能力。近年来，中国美妆行业在科研领域展现出卓越的钻研精神，踏踏实实深入研究国人肌肤特点，结合生活洞察与现代科技，不断创新，为消费者提供个性化、高效、安全的美妆产品。同时，强化消费者教育，推动行业科技发展，展现了中国美妆品牌的创新力。在《“疲惫式衰老”：压力，活性氧与炎症》研究综述的启示下，加大对细胞新生增殖和细胞新生相关的能量（ATP）这两个因素的研究，提出抗“疲惫式衰老”解决方案，有助于改善现代人因压力而加速的皮肤衰老问题，具有可期待的应用前景。同时也指引了中国护肤品行业的未来消费和科研方向。

相关文章内容可点击文末“阅读原文”《中国化妆品》杂志将在2024年第3期杂志中做专题报道。相关综述报道将收录于中国知网、维普网等权威期刊学术论文数据库。

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