不止华山一条路：浅谈药物剂型改良的发展机遇

关注并星标CPHI制药在线

创新药太难，门槛过高，仿制药太卷，且难以设立门槛，导致过度竞争，这一现象使得越来越多的企业将眼光投向改良型新药市场，在完全创新和仿制之间开辟出一条新赛道。由于改良型新药具有研发风险较低、研发周期短、回报率高等特点，这一细分赛道逐渐受到重视。但改良型新药在国内起步较晚，但获益于更好的安全性、有效性和依从性，并且在国家政策重视临床价值、新型制剂技术升级等因素驱动下，市场规模快速地增长。而对原研剂型进行改良，解决未满足的临床需求，延长产品生命周期，是目前改良型新药的一大研发思路。

最近几款重磅药物新剂型的获批则从一定程度上印证了这一点。上个月FDA正式批准了诺华重磅心血管产品Entresto（沙库巴曲缬沙坦钠，诺欣妥）获批新剂型（Entresto sprinkle）。Entresto sprinkle以胶囊内含薄膜包衣口服颗粒的形式供应，用于口服，共批准两种规格，分别含6mg沙库巴曲和6mg缬沙坦；或含15mg沙库巴曲和16mg缬沙坦。要知道去年Entresto在全球范围内销售额达到了惊人的60.35亿美元。无独有偶，本月FDA又批准了艾伯维的乌帕替尼（Rinvoq）的口服溶液新剂型，商品名为Rinvoq LQ，而去年乌帕替尼的全球销售额也达到了39.69亿美元。

简单思考沙库巴曲缬沙坦钠以及乌帕替尼新剂型的批准也不难理解，双方均为原研厂家对延长产品生命周期做出的努力，在两款药物在近几年都将要面临关键化合物专利到期的境况之时，新剂型的获批，将从一定程度上加深产品护城河，延缓仿制药瓜分市场的速度。

纵观历史，无论是在精神领域大放异彩的利培酮、棕榈酸帕利哌酮，还是在肿瘤领域经典药物紫杉醇，均是在不断地剂型升级之后迎来了增长的新引擎，而随着缓控释、微球、脂质体、吸入制剂等制剂技术平台的不断驱动，也让剂型改良增添更多可能性。无论是从产品驱动还是从制剂技术驱动，药物剂型改良，已经步入了高速发展的快车道。

差异化标杆

打开2023年的全球药品销售数据不难发现，花无百样红，前任药王修美乐在专利断崖的冲击下销售额大幅跳水，并由K药接任新药王，同时包括来那度胺、依那西普、伊布替尼等在内的多款重磅产品也在专利到期后受到仿制药侵蚀中持续下降，而对原研剂型进行改良，是目前众多药物延长产品生命周期的策略，无论是K药改成皮下制剂，还是司美格鲁肽改成口服制剂，均体现了原研药厂的智慧所在。

而在众多剂型改良制剂中，棕榈酸帕利哌酮长效制剂无疑是最亮眼的那个，在2023年其全球销售额达到了惊人的41.15亿美元，帕利哌酮是一种非典型抗精神病药物，其是利培酮的主要代谢产品，2006年美国获批每日口服制剂INVEGA，2009年美国获批1月制剂INVEGA SUSTENNA，2015年美国获批3月制剂INVEGA TRINZA，2021年美国获批半年制剂INVEGA HAFYERA。

棕榈酸帕利哌酮长效制剂商业化成功的背后蕴藏着两大原因，其一是棕榈酸帕利哌酮长效制剂真正解决了临床未满足的需求，精神分裂症治疗过程相对较长，部分患者用药依从性差，可能存在自行吐药或者抗拒吞咽情况，一些特殊注射剂可以达到长效或减毒的目的等。长效注射剂棕榈酸帕利哌酮作为目前唯一一款可以将给药间隔延长至半年一次的精神病药物，保证相应疗效的同时，大大减少患者去医院就诊的次数，既节约时间也提高医疗资源利用效率。

其二，在制剂技术高速发展的近几十年，棕榈酸帕利哌酮搭上了纳米晶体技术的快车道，采用纳米晶体湿磨技术将棕榈酸帕利哌酮制成细微的药物颗粒，随着药物颗粒表面积的增加，药物的水溶性提高，从而形成可用于肌肉注射的水混悬液制剂，也增加药物的吸收率和生物利用度。给药后，棕榈酸帕利哌酮缓慢溶解，小颗粒药物先溶解，大颗粒药物后溶解，溶解后的棕榈酸帕利哌酮经酯酶完全水解为帕利哌酮。棕榈酸帕利哌酮通过剂型的改良满足了临床需求，利于维持长期治疗效果、降低复发率等，具有明显的临床应用价值，也延长了产品的生命周期。

图1：已批准上市的原研棕榈酸帕利哌酮长效注射剂

当然棕榈酸帕利哌酮只是众多改良制剂中亮眼的那一颗星，药物剂型改良，离不开制剂技术的不断升级，离不开辅料的不断进化，更离不开的，是未被满足的临床需求。

不止华山一条路

根据沙利文咨询数据，我国慢病患者数量持续攀升，改良型新药需求随之提升，加之在技术创新及利好政策的推动下，2016年到2020年，中国改良型创新药市场规模从2613.9亿人民币增加到3239.9亿人民币，复合年增长率为5.5%。预计到2025年中国改良型创新药市场规模将达到5612.9亿人民币，复合年增长率为11.6%。并于2030年达到7951.7亿人民币，复合年增长率为7.2%。

图2：中国改良型创新药市场规模（来源：沙利文咨询）

在国内新的药品注册分类下，改良型新药指的是在已知活性成分的基础上，对其结构、剂型、处方工艺、给药途径、适应症等进行优化，具有明显临床优势的药品。其中2.2类改剂型、处方工艺和给药途径的改良类型，近3年来申报占比最高，超过了50%，换句话说，药物剂型改良占了改良型新药的半壁江山，在仿制药产品全面内卷，创新药靶点过度拥挤的现状之下，破局方式远不止华山一条路，药物剂型改良便是一种很好的思路，为积极转型的仿制药企业带来了新的发展机遇。

而目前的药物剂型改良，主要还是以口服制剂改良为主，常见情况是在片剂或胶囊剂的基础上开发适用于儿童、吞咽困难等特殊人群的颗粒剂、口服液、干混悬剂等，例如近几年获批的恩替卡韦颗粒、苯甲酸氨氯地平干混悬剂、磷酸钠盐散等。

图3：目前国内已经获批的2.2类新药（数据来源：药智数据）

与此同时，口溶膜在近几年的剂型改良中热度较高，目前已经获批的2.2类药物中，就有阿立哌唑口溶膜、他达拉非口溶膜、奥氮平口溶膜、孟鲁司特钠口溶膜、盐酸美金刚口溶膜等多个品种获批面世。究其原因不难理解，首先是由于口腔膜剂的的特点是药物吸收快，不同于口服胃肠道给药，药物在口颊黏膜渗透吸收后直接进入颈静脉到达体内血液循环, 可避开首过效应，生物利用度高，使用方便，是糖尿病、偏头痛、化疗止吐等多种疾病治疗具有很强应用潜力的新剂型。此外，目前已经上市的口溶膜剂做完BE即可申报上市，在临床投入上远没有其他剂型改良制剂投入大。

口服剂型改良在技术壁垒以及研发投入远没有复杂注射剂高，所以也造成了目前包括微球、脂质体、纳米制剂（包括白蛋白类）、胶束在内高端注射剂剂型改良获批品种较少，目前领先者也集中在绿叶、恒瑞、石药等头部药企。此外，吸入制剂以及外用局部给药（乳膏、软膏、凝胶贴膏等）也是目前剂型改良的热门布局方向之一，吸入制剂由于可直接进入呼吸道、肺部，肺部酶活性相对较低，且药物经肺吸收可避免肝脏首过效应等，是全球急慢性呼吸系统疾病防治的主要剂型，而以洛索洛芬钠凝胶和氟比洛芬凝胶代表的外用制剂，也正以飞速增长的销售额揭示这片蓝海市场，目前这片市场也正在等待着能发挥具有临床优势的品种去啃食。

参考资料：       

1. 沙利文：改良型新药行业现状和发展趋势报告；       

2. 医药魔方：2023年全球畅销药TOP100；       

3. 药物递送：详解已上市复杂注射剂之帕利哌酮；       

4. 棕榈酸帕利哌酮注射剂与利培酮口服液治疗急性期精神分裂症的临床研究［J］，中国临床药理学杂志，2017，33(4) : 308-311.；  

5. 棕榈酸帕利哌酮长效注射剂仿制药药学研究探究，Chin J Clin Pharmacol.       

6. 药渡：化药剂型改良开发有前途吗？一文汇总：国内改良型新药申报情况       

【企业推荐】

【智药研习社近期线下课程预告】

点击阅读原文，进入智药研习社~