Keytruda梅开四十度，既寿永昌的“自带管线药物”

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百尺竿头更进一步的Keytruda又有新的适应症批准了，这已经是FDA针对Keytruda做出的第40次适应症监管批准，Keytruda已然“批准等身”。

1、Keytruda第40种适应症获批

6月17日，FDA批准了Keytruda与化疗联合使用，用于Keytruda单一治疗之后的原发性晚期或复发性子宫内膜癌患者。这个批准使得Keytruda在与其竞争对手，GSK 的PD-1 抑制剂 Jemperli的较量中获得了先机。Jemperli于 2023 年 7 月获得 FDA 批准用于治疗子宫内膜癌的一线治疗，但仅限于一小部分具有错配修复缺陷（dMMR）的患者，而Keytruda的适用患者人群则没有错配修复缺陷的限制，其适用范围不受肿瘤基因组生物标志物限制。Keytruda 3 期 NRG-GY018 试验结果表明，与单纯化疗相比，Keytruda+化疗方案可将 dMMR 患者的疾病进展或死亡风险降低 70%，将错配修复功能正常（pMMR）患者的疾病进展或死亡风险降低 40%。不过GSK已经针对扩大Jemperli适用范围（扩展到错配修复功能正常患者）递交了sBLA申请并被FDA优先审查，PDUFA时间为8月23日。

2、自带管线（PIP, Pipeline-in-a-pill）药物

已经获得40次适应症批准的Keytruda自从2014年首次获得加速审批以来，每年都有新适应症获得FDA的批准。其中2021年的批准数量达到8次，2022年只有1次，可能是受到疫情的影响所致（图1）。

图1. Keytruda每年获批次数图

（注：包括加速批准和之后的全面批准）。

从Keytruda的适应症数量就不难看出，它是一款标准的PIP（Pipeline-in-a-pill）产品，也就是自带管线的药物。广阔的适应症范围决定了Keytruda超强的处方量和销售额。2023年Keytruda全球收获250亿美元的销售业绩，正式从Humira中接过了药王之冠（2023年的药王实际上是新冠疫苗Comirnaty）。与Keytruda一样，Humira也是一款PIP药物。Humira获得的FDA批准数为12次，适应症从克罗恩病到类风湿性关节炎再到银屑病。

从分子水平上理解疾病的病理，就不难理解看似不同的疾病可能具有共同致病机理这一现象。例如两种截然不同的癌症可能由一种常见的致癌蛋白驱动，这表明一种有效靶向这种靶点的药物可用于治疗多种不同的癌症。这也是所谓的“泛肿瘤疗法（tumor-agnostic therapy）”产生的基础。这种情况在肿瘤学和自免疫学中较为常见。例如治疗多种自免疫疾病的类固醇（如泼尼松、可的松、皮质醇等），可用于治疗从哮喘到关节炎的各种疾病。还有Humira，相对于类固醇来说Humira是一种选择性更高的药物，通过靶向肿瘤坏死因子（TNF）来发挥作用，阻止了TNF与其细胞表面的受体结合，从而抑制了TNF引发的炎症信号传导。Humira获批的适应症包括众多自免疫疾病。

PIP药物是一种制药公司都梦寐以求的重磅模式，其利益非常直接明显：

● 临床成本更低：一旦药物在一种适应症中获批，首次试验的初始成本就可以在新启动的试验中稀释。公司不必启动新的discovery和临床前项目。

● 最大化商业潜力：PIP药物可以追求多个离散的患者群体，从而最大化其市场规模。

● 商业化效率：仅凭一种药物，一家公司就可以实现大量销售节省，并且每次新批准及其市场吸收都会因之前的批准而扩大。

2023年销售额业绩增长最快的十款药物中，有五款的适应症数量大于等于三个。

Keytruda去年销售额250亿美元，同比增长41亿美元。Dupixent (dupilumab) 和 Darzalex (daratumumab) 的年增长量分别为 26 亿美元和 18 亿美元，它们各自拥有五种和六种适应症。2023 年，Dupixent 的销售额达到 116 亿美元。Dupixent有可能获批用于治疗慢性阻塞性肺病 (COPD)，这将进一步扩展这款PIP药物的市场规模。相比之下，Darzalex 专门用于治疗多发性骨髓瘤，但被纳入多种治疗方案，从一线患者到多种治疗方案失败的患者。与 Keytruda 一样，它已成为其领域的基石治疗药物。

AbbVie 的新一代超重磅炸弹Skyrizi (risankizumab) 继承了其前辈Humira的风骨，被批准用于牛皮癣、银屑病关节炎和克罗恩病的治疗，与另一款迅速窜红的AbbVie资产Rinvoq (upadacitinib) 一起支撑起了Humira日薄西山之后的公司销售业绩。

阿斯利康的 Farxiga (dapagliflozin) 在 10 年前首次获批用于治疗糖尿病，之后也在稳步扩展其标签范围，获得了包括糖尿病患者心力衰竭、射血分数降低的心力衰竭、慢性肾病等六次FDA批准。

虽然Ozempic和Wegovy使用范围相对单一，但这两款药物都是由同一活性成分semaglutide灌装的。Semaglutide也逐渐显露了“包治百病”的气质，其潜在的应用范围也包括心血管疾病、肾病、MASH，甚至延申到阿尔茨海默病这样的神经退行性疾病。

附表：Keytruda获得FDA监管批准历史

Ref.       

Liu, A. Merck's Keytruda snags 40th US indication, leaps ahead of GSK with broad endometrial cancer approval. Fierce Pharma. 18. 06. 2024.

Keytruda FDA Approval History. . Retrieved on 18. 06. 2024.

Shaywitz, D. It's A Drug! It's A Pipeline! It's A New Blockbuster Model! Forbes. 06. 03. 2024.

King, S. Spotlight On: Multi-indication brands dominate pharma’s leading growth driver list. First World PHARMA. 07. 03. 2024.

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