KRAS G12D抑制剂竞争加剧，海博为药业HBW-012336申报临床

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1月21日，成都海博为药业有限公司1类新药「HBW-012336胶囊」的临床试验申请获CDE受理。据公开资料，HBW-012336是一款口服KRAS G12D抑制剂，拟用于治疗多种携带KRAS G12D突变的肿瘤。

HBW-012336具有治疗携带KRAS G12D突变肿瘤的潜力。在多种小鼠移植瘤模型中，HBW-012336表现出显著的抗肿瘤药效，且同等剂量下抑瘤效果显著优于处于1期临床的非共价、强效、选择性KRAS G12D抑制剂MRTX1133。而且，HBW-012336在人结肠癌细胞LS513异种移植模型中与西妥昔单抗联用有明显的协同增效作用。

此外，HBW-012336安全性高。临床前研究显示其对心血管、呼吸系统和中枢神经系统无明显影响，无基因毒性，单药和重复给药的毒理研究中均表现出足够的安全性。

KRAS G12D抑制剂进展

KRAS是实体瘤中的主要原癌基因之一，据统计约1/7的肿瘤患者携带KRAS基因的突变，且KRAS突变在不同肿瘤中的发生率不同，其中约90%的胰腺癌、40%的结直肠癌和30%的非小细胞肺癌携带该突变。

KRAS G12D突变是KRAS突变中最常见的类型，约占整个KRAS突变的35%，在大约34%的胰腺导管腺癌、12%的结直肠癌和4%的非小细胞肺癌以及其它多种类型癌症中可检测出。而且，有显著证据表明与其他KRAS突变相比，G12D突变赋予更强的免疫抑制肿瘤微环境和更高的免疫治疗耐药性。

目前，全球尚无KRAS G12D抑制剂获批，但已出现多款在研KRAS G12D抑制剂，详见下表。在研KRAS G12D抑制剂除了小分子化药，还包括蛋白降解剂。研发进度上，KRAS G12D抑制剂较KRAS G12C抑制剂进展慢，大多处于1、2期临床。

具体品种来看，HRS-4642、GFH375、RMC-9805处于1/2期临床。其中HRS-4642是恒瑞医药研发的一款高效、长效、特异性KRAS G12D抑制剂，其能够特异性结合KRAS G12D，进而抑制MEK和ERK蛋白的磷酸化，从而发挥抗肿瘤作用。研究显示，HRS-4642对KRAS G12D的亲和力是结合KRAS G12C的21倍、野生型KRAS蛋白的17倍。在胰腺癌、结直肠癌、肺腺癌的模型中，HRS-4642展现出符合预期的良好抑制效应，能够有效抑制细胞增殖和肿瘤生长。

2022年8月，HRS-4642在国内获批临床，成为国内首个获批临床的KRAS G12D抑制剂。2023 ESMO大会上公布的1期临床数据显示：入组的18例携带KRAS G12D突变晚期实体瘤患者中13例有基线靶病变的患者至少进行了一次基线后评估，其中1名非小细胞肺癌（NSCLC）患者在接受200mg治疗后出现部分缓解（PR），11名患者出现病情稳定（SD），6名患者出现靶病变缩小，包括肺癌和结直肠癌。而且，HRS-4642暴露量与半衰期约为40小时的剂量大致成比例。

HRS-4642表现出可耐受的安全性，研究中未观察到剂量限制性毒性（DLT），MTD未达到。9例患者观察到3级以上不良事件（AE），6例出现3级以上治疗相关AE。

GFH375 (VS-7375)是劲方医药开发的口服、高选择性KRAS G12D抑制剂，能同时靶向激活（ON）和非激活（OFF）状态的KRAS G12D突变蛋白，在体外实验中显示出对KRAS G12D突变细胞的高效抑制作用，且有很高的选择性。

临床前研究显示：GFH375单药治疗能够显著抑制肿瘤生长，且在动物模型中观察到剂量依赖性的肿瘤消退；GFH375具有治疗KRAS G12D突变型肿瘤脑转移患者的潜力，在颅内肿瘤模型中表显示出显著的抗肿瘤活性；GFH375联合RAF/MEK抑制剂avutometinib在动物模型中显示出协同增效的作用。而且，GFH375在临床前研究中显示出良好的安全性，并且在激酶选择性和安全性靶点测试中具有低脱靶风险。

RMC-9805是一款潜在首创选择性、共价、口服KRAS G12D抑制剂。已公布的1/1b期临床研究RMC-9805-001（NCT）结果显示：RMC-9805在KRAS G12D突变胰腺导管腺癌（PDAC）中的客观缓解率（ORR）为30%，疾病控制率（DCR）为80%。而且，RMC-9805显示出良好的安全性，且在不同剂量水平上普遍展现良好的耐受性。

AST2169、ASP3082、MRTX1133等处于1期临床。其中AST2169是艾力斯公司自主研发的一款针对KRAS G12D突变的选择性抑制剂，其采用脂质体作为药物载体。2024年3月，该药在国内获批临床，用于治疗携带KRAS G12D突变的晚期实体瘤。

ASP3082是全球首个进入临床阶段的KRAS G12D蛋白降解药物，其通过募集E3泛素连接酶蛋白，与KRAS G12D突变蛋白结合，并选择性地靶向及降解突变的KRAS G12D。

2023年AACR上公布的临床前研究结果显示：ASP3082具有显著的抗肿瘤作用，可选择性地降解KRAS G12D突变蛋白，并抑制KRAS G12D突变癌细胞的生长活性，但在KRAS野生型癌细胞中无此活性。2024年6月，ASP3082在国内获批临床，用于治疗携带KRAS G12D突变的既往经治局部晚期（不可切除）或转移性恶性实体瘤。

TSN1611是泰励生物自主研发的一种靶向携带KRAS G12D突变肿瘤的高效高选择性小分子药物，分别于2024年2月和2024年4月在美国和中国获批临床试验。TSN1611具有良好的理化性质、口服药代动力学特征和显著的脑渗透潜力，其在多种动物模型中表现出卓越的体内抗肿瘤活性和持久的反应。在人类结直肠癌细胞系模型（GP2D模型）和胰腺腺癌上皮细胞系模型（HPAC模型）中，TSN1611显示出剂量依赖性的抗肿瘤功效。

AZD0022是阿斯利康于2023年11月从祐森健恒引进的一款小分子KRAS G12D抑制剂，具有良好的活性和口服生物利用度。2024年10月，AZD0022在美国启动1期临床（ALAFOSS-01），旨在评估其作为单一疗法或与抗癌药物联合治疗KRAS G12D突变成人肿瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学和疗效。2025年1月，该药在国内获批临床，用于治疗携带KRAS G12D突变的晚期实体瘤。

总结

整体来看，KRAS G12D抑制剂的开发还有很长的路要走，但已有多款药物取得积极进展。我国药企也积极开发KRAS G12D抑制剂，且在该领域的进度并不落后于国外。期待在药企的不懈努力下，KRAS G12D抑制剂早日迎来重大突破。

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来源：CPHI制药在线

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