不限具体癌种！德曲妥珠单抗中国再获批，HER2 ADC拓展泛肿瘤治疗

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10月22日，阿斯利康宣布，与第一三共共同开发的HER2靶向ADC德曲妥珠单抗（Enhertu，优赫得）新增适应症获得国家药监局批准。此次批准实际于10月20日作出，适用于既往接受过治疗或无满意替代治疗方案、HER2表达为IHC 3+的不可切除或转移性成人实体瘤患者。

这是德曲妥珠单抗在中国获批的第十项适应症，也是国内首个获批泛肿瘤适应症的HER2靶向ADC。

过去，HER2靶向治疗主要集中在乳腺癌、胃癌和部分肺癌患者中。此次获批则不再局限于某一种具体癌症，而是将HER2表达水平作为筛选患者的重要依据。对于一些HER2高表达、却缺少相应靶向治疗方案的晚期实体瘤患者，这次扩展提供了新的用药选择。

不过，新适应症属于附条件批准，依据主要来自单臂II期临床研究。后续仍需要通过确证性试验进一步验证临床获益。

四项II期研究支持获批，部分患者缓解持续超过一年

此次批准主要基于DESTINY-PanTumor02、DESTINY-Lung01、DESTINY-CRC02以及中国开展的DESTINY-PanTumor03四项II期研究，涉及多种HER2表达阳性的实体瘤。

其中，DESTINY-PanTumor02是一项全球多中心、开放标签研究，纳入既往接受过治疗的HER2表达实体瘤患者，包括胆道癌、膀胱癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌和胰腺癌等。

在HER2 IHC 3+的111例患者中，德曲妥珠单抗的确认客观缓解率（ORR）达到51.4%，包括4例完全缓解和53例部分缓解。中位缓解持续时间（DOR）为19.4个月，中位无进展生存期（PFS）为10.1个月，中位总生存期（OS）为17.7个月。

中国患者数据同样值得关注。DESTINY-PanTumor03研究纳入50例既往接受过治疗的HER2 IHC 3+实体瘤患者，覆盖胆道癌、结直肠癌、非小细胞肺癌及多种妇科肿瘤。结果显示，确认客观缓解率达到58.0%，中位缓解持续时间为15.4个月，中位PFS为15.7个月。

其他两项研究也观察到了抗肿瘤活性。DESTINY-Lung01研究中，17例HER2 IHC 3+非小细胞肺癌患者的确认ORR为52.9%；DESTINY-CRC02研究中，64例HER2 IHC 3+结直肠癌患者的确认ORR为46.9%。

这些结果为德曲妥珠单抗跨癌种应用提供了依据，但也需要看到，各项研究的患者构成、既往治疗和随访情况并不完全一致，不能直接比较不同癌种的疗效高低。对于单臂研究而言，观察到较高的缓解率是一项积极信号，但仍不能替代随机对照研究对长期临床获益的验证。

HER2检测，将影响更多实体瘤患者的用药选择

HER2是一种参与细胞生长和增殖调控的受体蛋白，在多种实体瘤中可能出现异常过表达。针对HER2的治疗已经发展多年，曲妥珠单抗等抗体药物首先在乳腺癌和胃癌领域建立了临床地位，随后ADC进一步扩大了这一靶点的治疗范围。

德曲妥珠单抗能够持续拓展适应症，与其药物设计有关。

它采用第一三共开发的DXd ADC技术，通过抗HER2抗体识别肿瘤细胞，再利用可裂解连接子释放拓扑异构酶I抑制剂载荷。相较于单纯阻断HER2信号的抗体药物，德曲妥珠单抗还能够依靠细胞毒载荷产生抗肿瘤作用。

其载荷具有一定旁观者效应，可以在特定条件下作用于邻近肿瘤细胞。这一特点对于HER2表达不均一的肿瘤具有潜在意义，也为药物在不同HER2表达水平患者中的研究提供了依据。

但此次泛肿瘤获批有明确的检测门槛：HER2必须达到IHC 3+。它与德曲妥珠单抗此前在乳腺癌中获批的HER2低表达、超低表达适应症并不相同，不能混为一谈。

对临床来说，新增适应症首先带来的是检测需求的变化。

过去，乳腺癌和胃癌的HER2检测相对成熟，而在一些非传统HER2靶向治疗癌种中，HER2免疫组化检测未必是常规项目。现在，如果患者已经接受标准治疗、后续选择有限，HER2检测便可能为其提供额外的治疗线索。

不过，检测结果的准确性同样重要。不同癌种的HER2表达特点存在差异，肿瘤样本的选择、染色结果判读以及检测标准的规范化，都可能影响最终治疗决策。

第十项适应症获批，临床应用仍需关注安全性

德曲妥珠单抗自2019年首次获批以来，已逐步进入乳腺癌、胃癌、肺癌等多个治疗领域。此次新增泛肿瘤适应症，使其在中国获批的适应症达到十项，也进一步扩大了HER2靶向治疗的患者覆盖范围。

在患者选择更加多样化的同时，安全性管理也需要跟上。

德曲妥珠单抗已知的重要风险之一是间质性肺病及药物相关肺炎，严重时可能危及生命。治疗期间需要关注新出现或加重的呼吸系统症状，并根据实际情况进行检查及治疗调整。此外，恶心、疲劳、骨髓抑制等不良反应，也需要结合患者身体状况进行管理。

对于既往接受过多线治疗的晚期实体瘤患者来说，药物耐受性尤其重要。部分患者可能已经存在肺功能损伤、营养状况不佳或其他基础疾病，治疗过程中需要在潜在获益和不良反应风险之间进行评估。

从此次批准来看，HER2靶向治疗已经不再只围绕少数传统优势癌种展开。德曲妥珠单抗通过多项II期研究，在不同实体瘤患者中积累了支持其扩展应用的证据，也使HER2检测在更多肿瘤中的临床价值受到关注。

接下来，除了确证性研究结果，德曲妥珠单抗在不同癌种中的真实世界疗效和安全性数据，也将影响这一泛肿瘤适应症的实际应用。

来源：CPHI制药在线

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