摘选自《世界农药》2022年第11期

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肟菌酯是一种高效、广谱的全球广泛应用的甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂，由诺华公司（现先正达）于1998 年研制，德国拜耳公司开发。肟菌酯作为线粒体呼吸抑制剂，其作用机制主要是通过阻止细胞色素bc1 Qo 位点的电子传递，抑制线粒体的呼吸作用。肟菌酯具有良好保护活性和一定治疗活性，兼具渗透、内吸、耐雨水冲刷等性能，主要用于谷物、玉米、大豆、水稻、油菜、棉花等作物防治半知菌、子囊菌、担子菌和卵菌纲病原菌引起的病害等，尤其对大豆亚洲锈病具有卓越防效。肟菌酯适配性强，能与戊唑醇、丙硫菌唑以及环丙唑等复配，其经济效益和社会效益显著。

文献报道的肟菌酯合成方法较多，主要有以下几种：⑴ 以邻溴甲基苯乙酸甲酯为原料，经醚化、醇解后，与间三氟甲基苯乙酮经肟醚化、肟化、醚化得到肟菌酯。该合成路线长，间三氟甲基苯乙酮原料价格比较贵。⑵ 以 N,N-二甲基苄胺为原料，经酰基化、氯化、肟化、醚化、酯交换得到肟菌酯。

该合成方法在酰基化时会用到正丁基锂，工业化生产安全存在重大隐患，且费用高。⑶ 以 2-溴甲基-α-甲氧亚氨基苯乙酸甲酯和间三氟甲基苯乙酮肟为原料，缩合得到肟菌酯。该合成路线大多使用N,N-二甲基甲酰胺作溶剂，甲醇钠或氢化钠作缚酸剂，无催化剂直接缩合得到肟菌酯，收率70%~75%，收率偏低。N,N-二甲基甲酰胺沸点较高，回收比较困难，甲醇钠或氢化钠价格比较高，且不安全，合成成本比较高。⑷ 以邻甲基苯乙酮酸为原料，经酯化、肟化、溴化、醚化、酯交换反应得到肟菌酯。在溴化物与间三氟甲基苯乙酮缩合中，在氢化钠和四氢呋喃体系中反应，氢化钠比较危险，价格昂贵，不适合工业化生产。结合合成难易程度和原料成本等因素，较为经济、安全的合成方法是以溴化物2-溴代甲基-α-甲氧亚氨基苯乙酸甲酯和间三氟甲基苯乙酮肟进行缩合反应得到肟菌酯，但该合成路线使用的溶剂N,N-二甲基甲酰胺难回收，缚酸剂甲醇钠或氢化钠安全性低，缩合得到肟菌酯收率偏低，有待进一步优化改进。

本文以溴化物和间三氟甲基苯乙酮肟为原料，经缩合反应合成肟菌酯，通过对溶剂种类、缚酸剂、反应温度、催化剂、投料配比、投料方式等进行优化筛选，得到最佳的合成工艺参数和反应条件，缩合反应合成肟菌酯路线如图1所示。

1 试验部分

1.1 仪器与试剂

仪器：安捷伦1260液相色谱仪（美国安捷伦公司）；安捷伦液质联用仪（美国安捷伦公司）；布鲁克400MHz核磁共振仪（瑞士布鲁克公司）；爱朗N-1100旋转蒸发仪（日本东京理化公司）；MY2010搅拌器（上海梅颖浦仪器有限公司）。

试剂：2-溴代甲基-α-甲氧亚氨基苯乙酸甲酯（98%，辽宁众辉生物科技有限公司）；氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、甲基异丁基酮、乙腈、甲苯、甲醇、二氯乙烷、四丁基溴化铵、三辛基甲基氯化铵等（AR，国药集团化学试剂有限公司）；间三氟甲基苯乙酮肟（98%，辽宁众辉生物科技有限公司）。

1.2 试验步骤

在装有回流冷凝管、温度计和搅拌器的500mL三口烧瓶中加入溴化物49.6g (0.17mol)，间三氟甲基苯乙酮肟33.1g (0.16mol)，甲基异丁基甲酮165.5g，碳酸钠16.1g (0.19mol)，相转移催化剂三辛基甲基氯化铵0.7g，加毕，加热至80℃保温搅拌8h，反应结束后，冷却至室温，过滤除去盐，滤液减压蒸馏回收溶剂甲基异丁基甲酮，剩余物加入甲醇重结晶，过滤，烘干得到肟菌酯白色固体55.4g，含量98.3%，收率83.5%。LC-MS (m/z)：409 [M+H]+，熔点：72~73 ℃ (文献值 72~73 ℃[13]), 样品与外购标准品比对，HPLC 出峰时间和紫外吸收光谱一致。

2 结果与讨论

2.1 催化剂对肟菌酯含量与收率的影响

2.1.1 催化剂种类对肟菌酯含量与收率的影响

反应条件同1.2节，考察不同催化剂对肟菌酯含量与收率的影响，结果见表1。

缩合反应合成肟菌酯中，反应体系是非均相的，加入相转移催化剂可以改善非均相反应进程。由表1可知，不同相转移催化剂，对收率影响较明显，四丁基溴化铵和四丁基氯化铵的收率稍低于三辛基甲基氯化铵，18-冠醚-6与三辛基甲基氯化铵相当，而PEG400的收率明显偏低。考虑到成本因素，选择三辛基甲基氯化铵为相转移催化剂。

2.1.2 催化剂用量对肟菌酯含量与收率的影响

反应条件同1.2节，考察催化剂三辛基甲基氯化铵用量对肟菌酯含量与收率的影响，结果见表2。

由表2可知，随着三辛基甲基氯化铵用量增加，肟菌酯收率先增后降，当三辛基甲基氯化铵用量为间三氟甲基苯乙酮肟用量的2%时，肟菌酯含量和收率最高。

2.2 溶剂种类对肟菌酯含量与收率的影响

反应条件同1.2节，考察不同种类溶剂对肟菌酯含量与收率的影响，结果见表3。

由表3可知，溶剂种类对肟菌酯收率和含量有较大影响，以二氯乙烷、甲醇和甲苯为溶剂时，原料转化不完全，收率为67.2%~72.3%；以丙酮和乙腈为溶剂时，收率明显提高，达78.5%~79.8%；以DMF和甲基异丁基酮为溶剂时，收率分别为82.3%和83.5%，由于DMF溶剂回收能耗较高，甲基异丁基酮沸点低，较易回收，故选择甲基异丁基酮作为反应溶剂。

2.3 反应温度对肟菌酯含量与收率的影响

反应条件同1.2节，考察反应温度对肟菌酯含量与收率影响，结果见表4。

由表4可知，反应温度过低，原料转化不完全，肟菌酯收率和含量都有所下降，而反应温度过高，副反应增加，原料分解、杂质变多，肟菌酯收率和含量也随之下降。当反应温度为80℃时，肟菌酯的收率和含量均最高，故选择反应温度为80℃。

2.4 缚酸剂对肟菌酯收率的影响

反应条件同1.2节，考察不同的缚酸剂对肟菌酯含量与收率的影响，结果见表5。

由表5可知，以甲基异丁基酮为溶剂，不同的缚酸剂对肟菌酯收率影响明显，选择碳酸钠为缚酸剂时，肟菌酯收率和含量均达到最高，分别为82.5%和98.3%。

2.5 反应时间对肟菌酯含量与收率影响

反应条件同1.2节，考察反应时间对肟菌酯含量与收率影响，结果见表6。

由表6可知，随着反应时间延长，收率先增后降，当反应时间达到8h时，肟菌酯收率最高（83.5%）。

2.6 投料方式对肟菌酯含量与收率影响

反应条件同1.2节，考察投料方式对肟菌酯含量与收率影响，结果见表7。

由表7可知，投料方式对肟菌酯收率影响不明显，考虑到投料的简便，选择一锅投方式。

3 结论

以溴化物2-溴代甲基-α-甲氧亚氨基苯乙酸甲酯和间三氟甲基苯乙酮肟为原料，采用“一锅投”方式，以三辛基甲基氯化铵为催化剂，甲基异丁基酮为溶剂，碳酸钠为缚酸剂，80℃反应8h，肟菌酯含量98.3%，收率83.5%，较文献报道方法提高 8%以上。

该合成方法所使用的溶剂甲基异丁基酮回收方便，克服了DMF等难回收问题，反应条件相对温和，原料成本低，适合工业化生产。