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近期,"药品共线生产"话题上了制药人的热搜。共线生产并不是一个新话题。2019年我国MAH制度正式落地实施,MAH制度推动整个制药行业快速发展,共线生产是目前制药行业的常见生产方式,可节约成本,提高经济效益。感谢CPHI制药在线平台提供的学习交流机会,我今天来聊聊"药品共线生产"这个话题。笔者结合《药品共线生产质量风险管理指南》及国家药监局核查中心发布的"药品共线生产"热点问答,带着问题去读《药品共线生产质量风险管理指南》,在学习新规的过程中寻找相关答案。如有理解不全面的,欢迎留言指正。
一、我国药品共线生产的法规要求
1. 现行版GMP关于共线生产的要求
2010年版《药品生产质量管理规范》第四十六条明确规定,药品生产企业应当综合考虑药品的特性、生产过程、预定用途、厂房设施与设备等因素,评估多产品共线生产的可行性,并形成共线生产可行性报告。为降低污染和交叉污染的风险,厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用,并符合下列要求:
(一)应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素,确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性,并有相应评估报告;
(二)生产特殊性质的药品,如高致敏性药品(如青霉素类)或生物制品(如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品),必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压,排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求,排风口应当远离其他空气净化系统的进风口;
(三)生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施(如独立的空气净化系统)和设备,并与其他药品生产区严格分开;
(四)生产某些激素类、细胞毒 性类、高活性化学药品应当使用专用设施(如独立的空气净化系统)和设备;特殊情况下,如采取特别防护措施并经过必要的验证,上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备;
(五)用于上述第(二)、(三)、(四)项的空气净化系统,其排风应当经过净化处理;
(六)药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。
2. 我国首部《药品共线生产质量风险管理指南》关于"药品共线生产"要求
为指导和规范药品共线生产管理,最大程度降低共线生产产品间的污染、交叉污染,保证药品安全、有效和质量可控,确保患者用药安全,2021年11月12日,国家药监局核查中心组织起草的我国首部《药品共线生产质量管理指南》发布征求意见稿。2023年3月6日发布《药品共线生产质量风险管理指南》的通告,正式落地实施。新指南为药品全生命周期内药品共线生产策略的设计、实施及改进提供分析和指导,帮助相关人员基于质量风险管理的理念理解药品共线生产的危害、暴露和风险的关系,分析产生污染和交叉污染的途径,科学确定残留的可接受限度,采取降低污染和交叉污染措施,持续监控污染和交叉污染水平,确保污染和交叉污染风险得到有效控制,保障药品质量和患者用药安全。适用范围为:
适用范围 | 适用情形 |
适用于 | MAH和药品生产企业(含原料药登记人)使用药品商业化生产线进行共线生产的产品或药品,包括原料药、非商业化生产规模的试制样品、临床试验用药品、工艺验证所引入的模拟物料等。 |
可参考 | 1、用于临床试验用药品生产的非商业化生产线进行共线生产。 2、用于共用质量控制实验室、库房、取样间等辅助设施、仪器的共线生产管理。 |
二、非最终灭菌药品和最终灭菌药品是否能共线生产?
"药品共线生产"的问题可能是国家药品监督管理局食品药品审核查验官网咨询栏目问得最多的问题了。截至目前,从2008年一直问到了现在,整整有80多个问题,有些问答值得我们非常重视地学习。今天分享的是CFDI官网咨询栏目咨询最多的一类问题,即非最终灭菌药品和最终灭菌药品是否能共线生产问题,问题和解决方案如下表:
(点击小图看大图)
我国首部《药品共线生产质量风险管理指南》关于"非最终灭菌药品和最终灭菌药品能共线生产"要求是一般情况下,不建议最终灭菌产品和非最终灭菌产品共线,具体要求如下:
无菌药品按生产工艺可分为两类:采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品;部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。两种生产方式对于无菌产品的关键控制点不同,一般情况下,不建议最终灭菌产品和非最终灭菌产品共线。
特殊情况下,如果拟采用最终灭菌工艺和无菌生产工艺生产的两类产品共线生产,应当充分考虑二者不同的无菌工艺控制点,特别是最终灭菌产品生产过程不应当对非最终灭菌产品的生产操作人员、设施设备、生产环境、生产质量管理等带来不利影响。应当进行充分的、正式的风险评估并采取有效的控制措施,确保能够按照非最终灭菌产品对物料、厂房、设备、生产环境、人员操作等要求来规范最终灭菌产品的生产管理,降低最终灭菌产品生产过程对厂房设施与设备、生产环境带来的微生物、内毒素、颗粒污染风险,持续保持操作人员无菌保证意识。
参考文献
[1] 山东省市场监督管理局、上海市药监督《2022药品监管前沿研究》等
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