市场 | 氘代抗肿瘤药崛起 关注国产同类产品

氘代药物是药物分子结构中含有氘原子的药品，目前氘代抗肿瘤药已成为研发领域的热点。

氘代药物的优势

氘代药通过同位素之间的转换，部分氢原子替换为氘原子，使药物分子的理化性质得到改变，进而实现提高药物的有效性及安全性的目的。具体而言，替换后的氘元素因其无毒、无放射性，又比碳氢键稳定约6-9倍，可在不影响药物原有药理活性的情况下封闭代谢位点，延长药物半衰期，减少治疗使用剂量，降低有毒代谢物的产生，从而显著提升药物的安全性及疗效。

应用领域

氘代技术可被用于改进正处在临床试验中，或已上市但效果不理想的药物。

氘代丁苯那嗪就是一个很好的例证。早年间，丁苯那嗪的上市申请因血液中某些代谢物浓度水平问题而被FDA退回。氘代后，梯瓦重新完成了血液样品分析，2017年氘代丁苯那嗪经FDA批准上市，商品名AUSTEDO，成为全球首 个氘代药。FDA授予了氘代丁苯那嗪新分子实体(NCE)地位和孤儿药资格。

相比丁苯那嗪，氘代后的药物具有更好的药效及安全性，药物代谢速度减缓，半衰期延长，同时也减少了因血药浓度降低而产生的戒断症状。2020年，这款药物实现销售额6.37亿美元，同比增长55%。

氘代的方式

通常，氘代反应的过程较为复杂，氘代药物研发成功的基础建立在精准的药物分子筛选以及先进的药物合成技术之上，因此对于企业氘代技术成熟度的要求较高。

传统的制备方法已经取得了一定的成功，以梯瓦制药的氘代丁苯那嗪、泽璟制药的氘代多纳非尼为代表，这两种药物均采用了传统的逐步合成法合成氘代药，仅对非核心位置的两个甲氧基上的氢进行了“氢→氘”置换。不过，这种方式的缺点在于合成步骤繁琐、氘代试剂用量大、成本高。

除了氘代药物传统的逐步合成制备方法之外，氘代还可以通过金属催化的方式实现关键部位的氢氘交换：采用过渡金属催化剂对芳香环、饱和环上关键位置的氢原子进行精准的“氢→氘”置换，可以使用的金属催化剂包括了钯、铱、铂、钌等。

值得注意的是，并非所有药物或药物分子中任意位点经过氘代后都能增强药效，有些药物氘代后的疗效相当于甚至不如现有的同类药物，氘代位点的选择需要兼顾药物结构、合成途径、药效及安全性等多种因素的平衡，这也是氘代药物研发的关键环节。

围绕氘代药物专利的变化

氘代抗肿瘤药区别于仿制药，是基于氘代技术，拥有化合物专利的抗肿瘤新药。

在这一领域发展的早期，针对原有药物的氘代作为一种策略被广泛应用于药物的研究中，这是突破化合物专利及规避新药研发风险最简单、最直接的方式。随着业界对对氘代技术的日益重视，原研药企对创新产品的氘代专利保护越发严格，部分药企已开始在新药发明专利中或者包含了氘代衍生物的技术提示或者包含了一些氘代药物的相关生物活性数据，研发氘代新药也将面临较大的专利挑战。

国内氘代抗肿瘤药的头部企业

2020年5月中旬，梯瓦旗下创新药物氘代丁苯那嗪经国家药监局优先审评审批后，正式获批用于治疗与亨廷顿病有关的舞蹈病及成人迟发性运动障碍，这是中国首个获批的氘代药物。

目前，国内有多家制药企业掌握了氘代技术，但仅有泽璟制药和海创药业两家在抗肿瘤领域有所布局且取得重大的突破性进展。在国内氘代抗肿瘤药领域，二者均有已深入临床三期阶段的氘代抗肿瘤研发项目，适应症覆盖了肝细胞癌、甲状腺癌、子宫内膜癌、非小细胞肺癌等。

泽璟制药自主研发的多纳非尼是我国第一个获批上市的氘代抗肿瘤药，具有双重抑制、多靶点阻断的抗肿瘤作用，在给药频次、价格和药物特性上均比原研药有显著改善。2021年，上市6个月后，泽璟制药的氘代抗晚期肝癌药物多纳非尼片正式纳入2021年国家医保药品目录。

海创药业自主研发的HC-1119当前也已进入了临床三期阶段，拟用于去势抵抗性前列腺癌的治疗，该在研药物对应的原研药是恩扎卢胺，前者的每日给药剂量是后者的一半。

除此之外，国内同源康医药的两个氘代抗肿瘤研发项目进入了临床一期阶段，适应症涉及到非小细胞肺癌及卵巢癌、乳腺癌领域。

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