审批 | 捷径不再好使，FDA三十年加速批准路径将迎大变革！

快速批准路径正面临严重质疑

自快速批准启动以来，已有279种治疗药物通过快速批准路径上市。在过去的10年中，就有近三分之二的药物是通过该路径上市的。FDA主要基于生物标志物指标来加速审批抗肿瘤药。这些生物标志物，如肿瘤反应率，被认为是"可能合理"预测临床效益的一个指标。然而，根据发表在《JAMA内科学》杂志的一项研究，发现在1992年到2017年，FDA有条件通过的93个癌症新适应证中，只有19个适应证在验证试验中证明了患者总体生存期提高了。

通过FDA的加速审批项目，涉及四种药物的六个癌症适应证，目前已被撤回，这六种适应证包括小细胞肺癌、膀胱癌、胃癌和肝癌，分别属于默克公司的Keytruda、BMS的Opdivo、罗氏的Tecentriq和阿斯利康的Imfinzi。联邦老人医疗保险在2017年到2019年之间为这四种最终被撤回的肿瘤药物花费了2.24亿美元。FDA的快速审批路径也因此受到了很多尖锐批评。

此外，对于已被证实无效的药物，FDA在撤回过程中的表现也比较迟缓。最典型的当属Avastin被撤销治疗晚期乳腺癌的案例。Avastin（贝伐珠单抗，商品名：安维汀）是罗氏（Roche）旗下基因泰克公司（Genentech）的一种单抗药。曾被FDA批准用于晚期大肠癌、非小细胞肺癌、胶质母细胞瘤等的治疗。

2008年2月，FDA加速批准Avastin与紫杉醇联用一线治疗晚期乳腺癌的适应证，并且在批准时强调，如果申请人后续不能提交确证性临床试验数据，或后续试验不能证明确实的临床益处，FDA 有权撤销此项加速批准。

随后，从基因泰克公司提交的两项补充临床试验可以看出，虽然Avastin组和对照组的PFS有统计学差异，但Avastin的加入使PFS的延长非常有限（0.8-2.9 个月）。因此ODAC以12∶1的投票结果，建议撤销 Avastin与紫杉醇联用一线治疗晚期乳腺癌的加速批准。

然而撤回这一加速批准的过程十分艰难。在听证会上，基因泰克提出的问题引起了广泛争论，双方唇枪舌战互不相让。而且有乳腺癌患者准备了一份9500人签名的请愿书，要求FDA保留Avastin治疗乳腺癌的加速批准。

最终于2011年11月，时任FDA局长的Margaret A. Hamburg 在综合考量了各方意见之后，签署了一份长达69页的决定书，撤销了Avastin与紫杉醇联用一线治疗晚期乳腺癌的加速批准。而这，距离Avastin获得此项加速批准，已经过去了将近 45 个月。

类似事件还有FDA撤销Covis的早产预防药物Maken，前后持续20多个月。

虽然对快速审批途径的批评和质疑由来已久，但2021年渤健Aduhelm的获批，令加速批准程序面临更撕裂的处境，也让FDA遭遇了前所未有的信任危及。因此，今年5月，负责监督药物安全和生物医学研究的美国众议院能源和商业委员会宣布，希望赋予FDA更大的权利，让FDA能够更快速地撤回通过加速批准上市的药物。

快速审批程序改革势在必行

快速审批通道的诞生是为了缺少有效疗法严重疾病患者能尽早使用有一定疗效信号的药物，前提是上市后必须及时做能证明真正价值的III期临床。如果无效应该马上撤市，与上市速度同样重要的是撤市速度。

因此，在不久前当选美国FDA局长的Robert Califf曾承诺在上任后将采取"强有力的行动"要求制药企业提供加速审批药物所需的科学证据。美国参议院财政委员会主席Ron Wyden也指出，将赋予FDA使用加速程序撤销加速批准产品的权力。

FDA对加速批准流程的改革在很大程度上可能会借鉴欧盟、英国、瑞士和澳大利亚等国家监管机构的相似流程。改革的方向之一是可能会给验证性试验的完成加上一个期限，以此来确保各公司尽早完成验证性试验。另一个改革的方向可能是药物获得进入加速批准流程的条件。如在欧盟、瑞士等国家，只有新的分子才有可能获得加速批准。

参考来源：       

1. 2022 forecast: Can the FDA whittle down its manufacturing site inspection backlog next year   

2. Labeling for Human Prescription Drug and Biological Products Approved Under the Accelerated Approval Regulatory Pathway. FDA. 2019；       

3. Kozlov M. Will the FDA change how it vets drugs following the Alzheimer's debacle [published online ahead of print, 2022 May 13]. Nature. 2022;10.1038/d41586-022-01316-8. doi:10.1038/d41586-022-01316-8；       

4. https://endpts.com/how-a-pharma-company-bought-2-accelerated-approvals-never-ran-confirmatory-trials-and-cashed-in-until-fda-said-stop/.

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来源：CPhI制药在线

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