金笔奖 | 经皮给药制剂的产品开发进展

经皮给药系统是在皮肤表面给药，通过皮肤以固定剂量和可调节速率递送药物，经毛细血管吸收进入体循环，产生全身或局部治疗作用的给药系统，是一种改良的药物递送系统。1979年，FDA批准了首个经皮给药贴片Transderm-Scop，用于预防晕车引起的恶心呕吐。此后，经皮给药系统因其独特的优势，成为继口服、注射后的第三大给药系统，在防治疾病上发挥着越来越重要的作用。相较于口服、注射等给药方式，经皮给药可以避免肝 脏的首过效应和胃肠道的影响，维持恒定的有效血药浓度，给药方便，安全性高，患者顺应性好。近年来，经皮给药制剂有多种新产品上市，包括贴剂、凝胶剂、乳膏剂、软膏剂、泡沫剂、洗剂等剂型。

1.贴剂

贴剂是原料药物与适宜的材料制成的供粘贴在皮肤上的可产生全身性或局部作用的一种薄片状制剂。贴剂可分为黏胶分散型、周边黏胶骨架型、储库型。目前国外已上市的贴剂有丁 丙 诺 啡 透皮贴剂（Butrans）、奥昔布宁透皮贴剂（Oxytrol）、利多卡因局部给药贴剂（Ztlido）等。

以奥昔布宁透皮贴剂为例，它是单剂量独立包装，外观为长方形圆角形状，每贴面积为39cm2，含盐酸奥昔布宁36mg。每贴可使用3~4d。奥昔布宁属抗胆碱能类药物，可使过度活动的膀胱肌肉松弛，缓解患者的尿频、尿急和尿失禁等症状。奥昔布宁贴剂为尿失禁患者提供了一种新的选择。

2.凝胶剂

凝胶剂是指药物与凝胶的辅料制成溶液、混悬或乳状型的稠厚液体或半固体制剂，具有膨胀性、脱水收缩性、触变性、黏合性的特点，还具有易涂展、舒适感、无油腻易洗除、保湿且促进药物透皮作用。目前国外已上市的凝胶剂有2%盐酸萘替芬凝胶（Naftin）、0.33%溴莫尼定局部凝胶（Mirvaso）等。

其中Naftin凝胶是一种黄色凝胶，每克含有20mg盐酸萘替芬，该产品在趾间足癣部位及距健康皮肤边缘约1.27cm的部分涂上一层薄膜，每天1次，持续2周。目前，用于治疗足癣的药物有复方酮康唑乳膏、克霉唑倍他米松乳膏等，但都含有激素，长期用药可能引起皮质功能亢进症，因此不易长期使用。Naftin是一种属于烯 丙 胺类的抗真菌药，具有广谱抗真菌活性，毒性较低，临床研究表明，受试者被随机分配至Naftin凝胶组和安慰剂组，每天使用1次，持续2周，在治疗结束时，Naftin凝胶组和安慰剂组相比瘙痒明显改善且红斑和鳞屑也显著改善，其治疗效果和完全治愈率更明显。

3.乳膏剂

乳膏剂是指药物溶解或分散于乳状型基质中形成的均匀半固体制剂。主要由水相、油相及乳化剂组成。该剂型具有油腻感小、稠度适宜、易于涂抹、易于清洗、易于经皮吸收的优点，目前国外已上市的乳膏剂有1%卢立康唑乳膏（Luzu）、1%伊维菌素乳膏（Soolantra）、1%盐酸羟甲唑啉乳膏（Rhofade）等。

以Rhofade为例，它是一种白色乳膏，每克乳膏含有10mg（1%）盐酸羟甲唑啉。每天1次，薄膜状覆盖患部，2017年FDA批准盐酸羟甲唑啉乳膏上市用于治疗红斑痤疮，临床研究表明，该制剂每天使用1次，持续用药29d、364d，可改善中度至重度红斑痤疮的红斑症状，且安全、耐受性好。

4.软膏剂

软膏剂是指药物与油脂性或水溶性基质均匀混合制成的半固体外用制剂，由药物、基质和附加剂组成，具有润滑皮肤、保护创面和局部治疗作用，广泛应用于皮肤科和外科疾病的治疗。目前国外已上市的软膏剂有1%瑞他莫林软膏（Altabax）、骨化三醇软膏（Vectical）、2%克立硼罗软膏（Eucrisa）等，

以Eucrisa软膏为例，它是一种白色软膏，每克含有20mg的克立硼罗。使用时将Eucrisa软膏薄膜状涂于患处，每日2次。Eucrisa的活性成分克立硼罗是一种磷酸二酯酶4（PDE-4）抑制剂，是一种含硼的小分子抗炎药，在Eucrisa上市前，特应性皮炎的治疗药物为皮质类固醇和钙调神经磷酸酶抑制剂，其较强的全身反应限制了其应用。Eucrisa是FDA在过去十几年首次批准治疗特应性皮炎的新药，为特异性皮炎患者提供了一种重要的非类固醇替代疗法。

5.泡沫剂

泡沫剂是指药物溶液与抛射剂共同装封于具有特制阀门系统的耐压容器中，使用时借助抛射剂的压力将内容物呈雾状喷出。该剂型具有速效、定位、方便、准确控制剂量、创面刺激性小的优点。目前国外已上市的泡沫剂有1%硝酸益康唑局部泡沫剂（Ecoza）、0.005%/0.064%卡泊三烯和倍他米松二丙酸酯泡沫剂（Enstilar）等。

例如Enstilar泡沫剂是一种白色液体，给药时为白色泡沫，每克含50μg卡泊三烯和0.643mg倍他米松二丙酸酯。每天1次涂抹于皮肤患处，最多使用4周，用于局部治疗寻常型银屑病。Enstilar泡沫剂能够在全身大部分皮肤使用，为患者提供了一种便利且易于使用的剂型。

6.洗剂

洗剂是含药物溶液、乳状液、混悬液，供清洗或涂抹无损伤皮肤的外用液体制剂。使用时，轻涂或用纱布蘸取本品敷于皮肤的疾患处，发挥消毒、消炎、止痒、收敛保护等局部作用。目前国外已上市的洗剂有0.05%卤倍他索丙酸酯洗剂（Ultravate）、0.01%/0.045%卤倍他索丙酸酯和他扎罗汀乳液洗剂（Duobrii）等。

以Duobrii洗剂为例，它是一种白色液体，每克含有0.1mg（0.01%）卤倍他索丙酸酯（HP）和0.45mg（0.045%）他扎罗汀（TZA），使用时，将本品擦拭于患处，每天1次，用于成人斑块状银屑病的局部治疗。HP/TAZ是将2种药物合用，组合成一种具有双重作用机制的单一洗剂，前者是一类皮质类固醇，能结合皮质类固醇受体，起到抗炎症的作用，后者是一种维甲酸的前体药物，其已获批治疗痤疮和银屑病等皮肤疾病，具有见效快、安全性高、药效持久等优点。由于银屑病是一种慢性皮肤病，患者需要持续治疗以达到最 佳效果，HP/TAZ解决了在治疗效果和治疗持久性方面银屑病患者的需求。

经皮给药系统可以通过皮肤给药用于治疗局部或全身疾病，可以克服传统给药方式的弊端，目前已广泛应用于临床治疗，取得了一定的效果。经皮药物制剂递送的最大屏障是角质层，开发安全有效的方法和技术解决经皮吸收的屏障，使大分子药物（蛋白质、多肽等）、难溶性药物进行递送，是目前需要解决的问题。在未来可以将经皮给药制剂与微针技术相结合应用于临床中，开发出更安全、有效的产品用于疾病的诊断、预防和治疗。

参考文献：       

[1]韩佳琦,刘哲鹏.经皮给药系统的研究进展[J].生物医学工程学进展,2022,43(01):24-28.     

[2]姚明杰,赵锋,马银玲,刘红星,杜青.上市新型经皮递药系统的研究进展[J].中国医院药学杂志,2020,40(12):1390-1395.

作者简介：沙罗，中药研发工作者，现就职于国内某大型药物研发公司，致力于中药新药的研究开发。

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