GVP | 浅析临床试验期间药物警戒法律法规体系和合规要点

一

临床试验期间药物警戒法律法规体系保障药物安全

2017年我国加入国际人用药品注册技术协调会(简称ICH)之前，我国临床试验期间的药物警戒在政策法规层面并没有明确要求。为规范临床试验期间药物警戒管理，满足阶段性临床试验用样品的基本要求，保护临床受试者的健康，国家药监机构以现有国家颁布的政策法规为基础，立足国内药品现状，借鉴欧美日等发达国家/药监组织的先进管理理念，本着科学性、可操作性、前瞻性和先进性相结合原则，陆续制定了一系列临床试验期间药物警戒政策，包括但不限于以下政策，如有遗漏，欢迎大家补充：

名称  《关于适用国际人用药品注册技术协调会二级指导原则的公告》(2018年第10号)

发布机构  国家食品药品监管总局

发布日期  2018/01/25

实施日期  2018/05/01

关于药物警戒主要内容

总局在加入ICH后，首次公告我国适用ICH指导原则。决定适用5个ICH二级指导原则。明确要求，自2018年5月1日起，药物临床研究期间报告严重且非预期的药品不良反应适用《E2A：临床安全数据的管理：快速报告的定义和标准》《M1：监管活动医学词典（MedDRA）》和《E2B（R3）：临床安全数据的管理：个例安全报告传输的数据元素》。

名称  《药物临床试验期间安全性数据快速报告标准和程序》

发布机构  CDE

发布日期  2018/4/27

实施日期  2018/4/27

关于药物警戒主要内容

依据ICH药物警戒相关指导原则【E2A、E2B（R3）和M1】，起草了《药物临床试验期间安全性数据快速报告标准和程序》，并明确要求：申请人获准开展药物（包括化药、中药及生物制品）临床试验后，对于临床试验期间发生的（包括中国境内和境外）所有与试验药物肯定相关或可疑的非预期且严重的不良反应，以及本标准和程序规定的其他情形，都应按照本标准和程序在规定的时限内向国家药品审评机构进行快速报告。

名称  《国家药品监督管理局关于调整药物临床试验审评审批程序》（2018年第50号）

发布机构  CDE

发布日期  2018/7/27

实施日期  2018/7/27

关于药物警戒主要内容

申请人在获得首次临床试验许可后，应定期向药审中心提供药物研发期间安全性更新报告，包括全球研发和上市状况、正在进行中和已完成的临床试验、新增的安全性结果、重大生产变更、整体安全性评估、重要风险总结、获益-风险评估和下一年总体研究计划等内容。一般每年一次，于药物临床试验许可后每满一年后的二个月内提交。药审中心可以根据审查情况，要求申请人调整报告周期。逾期未提交的，申请人应暂停药物临床试验；对于药物临床试验期间出现的可疑且非预期严重不良反应和毒理研究提示重大安全性风险信号，申请人应按照《药物临床试验期间安全性数据快速报告标准和程序》中相关要求向药审中心递交（个例）安全性报告。药审中心可以根据审查需要，要求申请人修改临床试验方案，必要时暂停临床试验。

名称  《药物临床试验期间安全性数据快速报告常见问答（1.0版）》

发布机构  CDE

发布日期  2019/4/11

实施日期  2019/4/11

关于药物警戒主要内容

该文件对《药物临床试验期间安全性数据快速报告的标准和程序》的反馈问题，包括但不限于快速报告的范围、快速报告的时限、提交方式、关于购买第三方服务、Gateway账户申请及测试申请人之窗与XML格式文件、E2B数据元素相关要求、破盲与阳性对照药、安慰剂报告问题、受理号填写等方面的问题进行了统一解释和澄清。

名称  《药品管理法》

发布机构  全国人大

发布日期  2019/8/26

实施日期  2019/12/1

关于药物警戒主要内容

药物临床试验期间，发现存在安全性问题或者其他风险的，临床试验申办者应当及时调整临床试验方案、暂停或者终止临床试验，并向国务院药品监督管理部门报告。必要时，国务院药品监督管理部门可以责令调整临床试验方案、暂停或者终止临床试验”。

名称  关于适用《E2F：研发期间安全性更新报告》及《E2F示例》等国际人用药品注册技术协调会指导原则的公告（2019年第88号）

发布机构  国家药监局

发布日期  2019/11/12

实施日期  2019/11/12

关于药物警戒主要内容

ICH《E2F：研发期间安全性更新报告》指导原则大致可以分为三个主要部分：背景、目的、范围等的介绍；一般原则；DSUR内容指导。其中，DSUR内容指导部分对DSUR文件的细节内容做了具体规定和详细说明，共20部分内容；指导原则还给出了推荐的DSUR附件，共7部分内容。

名称  《药品注册管理办法》

发布机构  国家市场监督管理总局

发布日期  2020/3/30

实施日期  2020/7/1

关于药物警戒主要内容

明确了药物临床试验期间药物警戒相关要求，申办者应当定期在药品审评中心网站提交研发期间安全性更新报告；对于药物临床试验期间出现的可疑且非预期严重不良反应和其他潜在的严重安全性风险信息，申办者应当按照相关要求及时向药品审评中心报告。根据安全性风险严重程度，可以要求申办者采取调整药物临床试验方案、知情同意书、研究者手册等加强风险控制的措施，必要时可以要求申办者暂停或者终止药物临床试验。

名称  《药物临床试验质量管理规范》（2020年第57号）

发布机构  NMPA&NHC

发布日期  2020/4/26

实施日期  2020/7/1

关于药物警戒主要内容

自2020年7月1日起施行，明确规定除试验方案或者其他文件（如研究者手册）中规定不需立即报告的严重不良事件外，研究者应当立即向申办者书面报告所有严重不良事件，随后应当及时提供详尽、书面的随访报告。严重不良事件报告和随访报告应当注明受试者在临床试验中的鉴认代码，而不是受试者的真实姓名、公民身份号码和住址等身份信息。试验方案中规定的、对安全性评价重要的不良事件和实验室异常值，应当按照试验方案的要求和时限向申办者报告；涉及死亡事件的报告，研究者应当向申办者和伦理委员会提供其他所需要的资料，如尸检报告和最终医学报告；研究者收到申办者提供的临床试验的相关安全性信息后应当及时签收阅读，并考虑受试者的治疗，是否进行相应调整，必要时尽早与受试者沟通，并应当向伦理委员会报告由申办方提供的可疑且非预期严重不良反应。

名称  《研发期间安全性更新报告管理规范（试行）》（2020年第7号）

发布机构  CDE

发布日期  2020/7/1

实施日期  2020/7/1

关于药物警戒主要内容

明确申请人应按照ICH E2F《研发期间安全性更新报告》的要求准备、撰写和提交DSUR。DSUR的主要目的是药品注册申请人（以下简称申请人，也包括申办者）对报告周期内收集到的与药物（无论上市与否）相关的安全性信息进行全面深入的年度回顾和评估。

名称  《药物临床试验登记与信息公示管理规范（试行）》（2020年第9号）

发布机构  CDE

发布日期  2020/7/1

实施日期  2020/7/1

关于药物警戒主要内容

药物临床试验信息更新后，申请人应在二十个工作日内提交更新信息。对于因安全性原因主动暂停或者终止临床试验的，申请人应在十个工作日内更新试验状态信息；责令暂停或者终止临床试验的，药审中心应更新试验状态并立即予以公示。临床试验完成后，申请人应在临床试验完成日期后十二个月内在登记平台登记临床试验结果信息；对于支持上市申请的注册临床试验，建议在上市申请前完成临床试验结果信息登记（以发生时间较早者为准）。

名称  《药物临床试验期间安全信息评估与管理规范（试行）》（2020年第5号）

发布机构  CDE

发布日期  2020/7/1

实施日期  2020/7/1

关于药物警戒主要内容

重申临床试验期间，申请人应提交SUSAR个例报告、其它潜在的严重安全性风险信息报告相关要求按照药审中心发布的《药物临床试验期间安全性数据快速报告标准和程序》执行和DSUR相关要求按照药审中心发布的《研发期间安全性更新报告管理规范（试行）》执行，如：

1) 临床试验期间，申请人应通过药物警戒电子传输系统（PV系统）及时提交可疑且非预期严重不良反应（SUSAR）个例报告，通过药审中心网站按时提交研发期间安全性更新报告（DSUR）、其它潜在的严重安全性风险信息报告。

2) SUSAR个例报告、其它潜在的严重安全性风险信息报告相关要求按照药审中心发布的《药物临床试验期间安全性数据快速报告标准和程序》执行。

3)  DSUR相关要求按照药审中心发布的《研发期间安全性更新报告管理规范（试行）》执行。

4)  临床试验期间发生临床试验方案变更、非临床或者药学的变化或者有新发现的，申请人应充分评估对受试者安全的影响。评估认为不影响受试者安全的，应在DSUR中报告；如果可能增加受试者安全性风险的，应当提出补充申请。

5) 药物临床试验期间，申请人应认真履行药物临床试验安全性风险管理主体责任，对安全信息开展风险监测、识别、评估和控制，及时发现存在的安全性问题或者其它风险，并及时采取风险控制措施及风险最小化措施，包括一般风险管理措施（如修改临床试验方案等）、主动暂停或者终止临床试验。

6) 申请人对安全信息评估认为临床试验存在一定的安全性风险的，应采取一般的风险控制措施，如修改临床试验方案、修改研究者手册、修改知情同意书等。

名称 《药物警戒质量管理规范》(2021年第65号)

发布机构  国家药监局

发布日期  2021/5/13

实施日期  2021/12/1

关于药物警戒主要内容

明确提出了药物临床试验期间和上市后药物警戒相关要求，药品上市许可持有人和药品注册申请人应按要求规范开展药品全生命周期药物警戒活动。

名称《临床安全性数据快速报告常见问答（2.0版）》

发布机构  CDE

发布日期  2022/07/19

实施日期  2022/07/19

关于药物警戒主要内容

2022年7月19日，CDE官网发布关于公开征求《药物临床试验期间安全性数据快速报告常见问答（2.0版）》意见的通知，2.0版基本框架结构共包含了34个问题，涉及药物临床试验期间的快速报告范围；快速报告时限；快速报告方式；快速报告主体、账号管理及测试问题；其他问题五大方面。

二

临床试验期间药物警戒体系建立及运行合规要点

公司需依据药物警戒相关法律法规及指导原则，建立临床试验阶段药物警戒体系，开展药物警戒活动，并在日常工作中逐步完善药物警戒体系，一个完善的企业临床试验期间药物警戒体系，常规的上市前药物警戒合规要点包括以下活动：

1

建立药物警戒部门为药物警戒活动的日常管理机构。

企业的药物警戒组织结构主要包括药物安全委员会和药物警戒部门。根据不同的企业规模架构和发展阶段，药物警戒组织机构可以有不同的模式，且进行适时调整和更新，如创新型研发企业，研发阶段药物警戒体系只涉及临床研究阶段，可先考虑建立临床阶段的药物警戒相关流程，招聘和培养PV人员等，逐步过渡到建立上市后。如是已上市和研发产品兼有的企业，可临床试验和上市后的工作流程中共性的部分制定统一的流程，对于各阶段特有性的流程进行单独起草。或者完全考虑在临床研究阶段和上市后建立两个药物警戒体系。

2

建立药物警戒相关信息收集和分析处理流程和制度

建立药物警戒相关信息收集和分析处理流程和制度，确保及时地对临床试验中收集到严重不良反应进行收集、处理、随访、评价和分析，识别、确认和评估临床试验期间研究药物的安全性信号，将临床试验中发现的可能影响受试者安全、可能影响临床试验实施、可能改变伦理委员会同意意见的问题，及时通知研究者和临床试验机构、药品监督管理部门，并采取相应的风险控制措施，保护受试者安全。

3

向药监机构等报告

1)   快速报告SUSAR（非预期严重不良反应），在规定的时限内向国家药品审评机构报告可疑的且非预期的严重不良反应（SUSAR），并遵守《药品临床试验管理规范》的要求，将SUSAR快速报告给所有参加临床试验的研究者及临床试验机构、伦理委员会。必要时，对于其他潜在的严重安全性风险信息，也将尽快向国家药品审评机构报告，同时对每种情况做出科学的判断。

2)   定期报告DSUR（研发期间安全性更新报告）：申请人在获准开展临床试验后，应当定期向国家局药品审评中心提交研发期间安全性更新报告。根据相应法规要求，以及参考ICH-E2F指导原则准备、撰写和递交研发阶段安全性更新报告（DSUR）。

4

持续的安全信息监控

包括但不限于信号检测、更新研究者手册以及与监管机构保持联系等。

参考文献

[1] www.nmpa.gov.cn、亦弘商学院“新药临床试验期间药物警戒和风险控制研究”课题、生物类似药-从研发到使用、药物警戒、上市后研究及CDE培训课件

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