从长效胰岛素Icodec III期研究大满贯，看诺和诺德百年发展史

近日，诺和诺德（Novo Nordisk）宣布其每周1次胰岛素icodec在名为ONWARDS 5的IIIa期临床试验中获得积极顶线结果。数据显示，与每日1次的基础胰岛素相比，接受每周1次icodec胰岛素的2型糖尿病患者可获得更大幅度糖化血红蛋白（HbA1c）水平的下降。诺和诺德预计将于2023年上半年在美国、欧洲、中国递交icodec胰岛素的上市申请。

Icodec是一种长效基础胰岛素类似物，由诺和诺德的研究人员通过修饰胰岛素分子研发而来。该分子降低了对胰岛素受体的亲和力，同时引入脂肪酰基修饰，从而获得了长达196小时的半衰期。注射后，icodec能够与白蛋白紧密、可逆结合，行成“循环存储库”，从而可以持续、稳定地释放胰岛素，满足患者一整周的基础胰岛素需求。

在ONWARDS 5研究中，共纳入1085例2型糖尿病患者，他们既往未使用过胰岛素治疗。在为期52周的临床试验中，比较了每周注射1次icodec胰岛素和每日注射1次基础胰岛素的疗效和安全性。

结果显示，在52周时，icodec胰岛素治疗使患者的HbA1c水平降低1.68%，而每日1次基础胰岛素组下降1.31%（两组间的疗效差异约为0.38%），研究达到主要终点。试验中icodec胰岛素展现了良好的安全性与耐受性，没有发现两种不同治疗方案在低血糖发生频率上存在显著差异。

针对icodec胰岛素开展的ONWARDS临床项目共包括6项全球IIIa期研究，项目共纳入4000多例成年1型或2型糖尿病患者。此前，除ONWARDS 5外的其余研究结果均已在今年陆续读出，并都达到了主要终点。印证了每周注射1次icodec胰岛素的潜力。

目前，全球尚无胰岛素周制剂产品获批上市，诺和诺德进度领先。事实上，作为全球糖尿病治疗领域的佼佼者，诺和诺德因胰岛素而生，也因胰岛素而发展壮大。诺和诺德的诞生和发展史与胰岛素的进化史紧密相关，互相印证。借此机会，我们来回顾一下百年巨头诺和诺德的发展历程。

基于胰岛素的发现，Nordisk和Novo实验室相继成立

1921年以前，糖尿病还是可怕的人类杀手。一旦得了糖尿病，只能依靠极端控制饮食来延续生命。1921年7月，加拿大医学家班廷成功从狗胰腺里提取出这种能够使糖尿病狗血糖降低的物质，至此胰岛素才正式问世，班廷和另一名科学家麦克劳德也因此获得了1923年诺贝尔生理学或医学奖。

当年班廷发现胰岛素的消息轰动世界时，同为诺贝尔生理学或医学奖获得者——丹麦哥本哈根大学克罗格因教授与其妻子正在美国度假。他的妻子玛丽是一名医生，也是一名糖尿病患者。凭着职业的敏感，他们意识到了胰岛素对患者的意义，希望能获得在丹麦生产胰岛素的许可权，经过谈判，最终如愿以偿。

回到丹麦后，克罗格因夫妇创办了Nordisk实验室，专门从事胰岛素的大规模工业化生产，这就是现今诺和诺德公司的前身。1923年底，Nordisk实验室从牛胰腺中首次提取到少量胰岛素，并上市销售，该产品被命名为Insulin Leo。为了实现批量生产，他们聘请了工程师Harald Pedersen兄弟，负责生产设备的设计和制造以及化学工艺和质量分析。

没过多久，Pedersen兄弟离开公司另起炉灶，他们成立了Novo 实验室，打算自己生产胰岛素。1925年，Novo 实验室推出了首 个产品Insulin Novo。随后，Pedersen兄弟成立了公司，并命名为Novo Therapeutisk。

两家公司你追我赶，胰岛素行业得到快速发展

随后几十年，Nordisk和Novo你追我赶，互有胜负。1937年，Novo首次推出了含锌胰岛素；1944年，又推出了预混胰岛素，收获市场广泛欢迎。而Nordisk也没闲着。1946年，Nordisk制备出精蛋白胰岛素晶体，其意义在于预混精蛋白胰岛素无需再临用现配，患者只需稍加摇晃就能注射。1950年，Nordisk的预混精蛋白胰岛素在美国获批上市。接着，Novo推出了全新产品Novo Lente，它比预混精蛋白胰岛素过敏率更低，一度成为上世纪五六十年代畅销产品。

在推出预混胰岛素之后，70年代初，双方又开始高纯胰岛素的开发。后来，由于Novo发现人胰岛素与猪胰岛素的序列只差一个氨基酸，于是开始用化学反应替换掉该氨基酸，并在1982年推出首支化学转化胰岛素。随后，Novo开始钻研基因重组领域，并于1987年推出了公司首支重组人胰岛素。而Nordisk也在基因重组技术领域进行了布局，1985年，Nordisk首次推出重组人生长激素Norditropin。

最终，Novo公司于1974年挂牌上市，而Nordisk于1986年才挂牌上市。不过，两家公司都是当时全球较大的胰岛素生产商。

强强联合，赢得更美好未来

进入上世纪80年以后，面对国际复杂的竞争环境，强强合并成为制药行业一大趋势。两家公司最终顺势而为，1989年，Novo与Nordisk合并成为Novo Nordisk（诺和诺德），并由原Novo公司的CEO Mads Ovlisen出任新公司的CEO。

随后，Novo Nordisk推出全球首支预充胰岛素注射笔NovoLet，并把业务做到海外。90年代中后期，Novo Nordisk与勃林格殷格翰、先灵葆雅合作，联合推出口服降糖药瑞格列奈（Novonorm/Prandin）。同时，诺和诺德加强了三代胰岛素的研发，1999年，其首支三代胰岛素NovoLog（门冬胰岛素）获批上市，一举打破了当时礼来在美国胰岛素市场的统治地位。除此之外，Novo Nordisk还布局了中枢神经系统（CNS）领域。1992年，Novo Nordisk的首 个CNS药物Seroxat（帕罗西汀）获批上市，用于抗抑郁治疗；1995年，其抗癫痫创新药Gabitril（噻加宾）获批上市，研发效率非常高。

深度聚焦糖尿病领域，尽可能把产品做到最优

进入2000年以后，诺和诺德更加专注于糖尿病领域，很快占据了速效胰岛素的大部分市场。不过来自其竞争对手安万特的三代长效胰岛素——甘精胰岛素，很快抢占了市场份额。为此，诺和诺德也于2004年推出了全球首支脂肪酸酰化胰岛素——地特胰岛素，赢得了一定的市场份额。

在另一大降糖药——GLP-1领域，诺和诺德于2009年推出了公司首款GLP-1类似物——利拉鲁肽，同时也是全球首个人源GLP-1，很快赢得了市场认可，并为诺和诺德带来巨大现金流。接着诺和诺德又推出了德谷胰岛素、索马鲁肽等。

诺和诺德作为全球降糖药巨头，几乎是专注于降糖药的研发，精细划分，不断优化。目前，诺和诺德有着丰富的降糖药产品种类（长效胰岛素、预混胰岛素、速效胰岛素等多种胰岛素类和GLP-1降糖药），其降糖药销售额在世界主要国家的降糖药市场占有相当显著的比例，Evaluate Pharma预测其全球市场份额在2024年将攀升至35.5%。而刚刚取得III期研究大满贯的Icodec，一旦上市，将带来胰岛素领域大变革。

诺和诺德成立至今已有近百年时间，在糖尿病治疗领域一直在进行积极探索。其专注和重视用户体验的精神，使公司推出了一系列便捷好用的产品，大大提高了产品的市场竞争力。在胰岛素的百年进化史上，诺和诺德的坚守起到了不可替代的推动作用。

参考来源：       

1.Once-weekly insulin icodec demonstrates superior reduction in HbA1c in combination with a dosing guide app versus once-daily basal insulin in people with type 2 diabetes in ONWARDS 5 phase 3a trial. Retrieved October 5, 2022 from https://www.novonordisk.com/content/nncorp/global/en/news-and-media/news-and-ir-materials/news-details.htmlid=138024；       

2.https://www.company-histories.com/Novo-Nordisk-AS-Company-History.html；       

3.Novo Nordisk acquires Ziylo Ltd to accelerate its development of glucose responsive insulins. Retrieved August 17, 2018.

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