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近年来乳腺癌发病率不容乐观，目前在女性恶性肿瘤中，乳腺癌已超过肺癌，成为女性恶性肿瘤发病率的榜首。全球每年大约有200多万新发乳腺癌患者，其中我国占近46万例。在我国所有乳腺癌患者中，人表皮生长因子受体2（HER2）阳性病例约占25%。HER2驱动基因在乳腺癌的预后和治疗中起着非常重要的作用。

曲妥珠单抗是第一个批准用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌和早期乳腺癌的单克隆抗体，广泛用于各期HER2阳性乳腺癌治疗。自20年前曲妥珠单抗在美国诞生，其与化疗联合就将乳腺癌复发风险降低50%，死亡风险降低30%，大大提高了HER2阳性乳腺癌的治疗水平。

曲妥珠单抗原研来自罗氏，是其重磅肿瘤学“三驾马车”之一。2002年，罗氏的曲妥珠单抗（赫赛汀）获批进入中国市场。2017年，曲妥珠单抗以65%的降幅进入医保目录，每瓶由21613元降价至7600元，进入医保目录后，曲妥珠单抗快速放量。

不过，和任何一款重磅生物类似药一样，曲妥珠也面临着生物类似药的竞争。随着曲妥珠单抗专利到期，全球药企竞相研发新的生物类似药。近日，发表于著名期刊JAMA Oncology的文章评估了新加坡威望生物制药开发的曲妥珠单抗生物类似药HD201的疗效和安全性。

这项随机、双盲III期临床试验（TROIKA试验）在全球12个国家70个中心进行，纳入了502例HER-2阳性早期乳腺癌患者。纳入患者以1∶1的比例随机分配至HD201组或曲妥珠单抗组。患者接受4周期的多西他赛化疗后，接受4周期的表柔比星/环磷酰胺化疗，同时给予8周期的HD201或曲妥珠单抗。患者随后进行手术，手术后接受10周期的HD201或者曲妥珠单抗辅助治疗。

该研究的主要终点是总病理完全缓解率（tpCR），次要终点包括乳腺病理完全缓解率、总缓解率（OR）、无事件生存期（EFS）、总生存期（OS）、安全性、药代动力学特性和免疫原性。等效性界值为±15%。

纳入的502例患者中，250例被分配至HD201组，252例被分配至曲妥珠单抗组。纳入患者的中位年龄为53岁（26-82岁）。在中位随访31个月后，HD201组的tpCR为45%，曲妥珠单抗组为48.7%。两组的tpCR差距为-3.8%（95%CI：-12.8%-5.4%），处于预定的等效性界值内。两组的tpCR之比为0.92（95%CI：0.76-1.12）。治疗期间内共有433例患者发生与治疗相关的不良事件，其中220例（88.0%）为HD201组患者，213例（84.5%）为曲妥珠单抗组患者。

研究结果表明，HD201与曲妥珠单抗相比，用于HER2阳性早期乳腺癌术前新辅助治疗的tpCR终点等效，且安全性特征相似。

随着曲妥珠单抗专利到期，全球药企研发新的生物类似药竞争逐渐激烈。FDA批准的曲妥珠单抗生物类似药如下：

目前国内仅有复宏汉霖研发的曲妥珠单抗生物类似药（商品名：汉曲优）获批上市（150mg规格于2020年8月获批，60mg规格于2021年8月获批）。另外，三生国健研发的重组抗HER2人源化单克隆抗体伊尼妥单抗也已经于2020年获批上市，但是根据三生国健招股说明书中披露的内容，其不属于曲妥珠单抗的生物类似药。内容显示，伊尼妥单抗的可变区与曲妥珠单抗相似，具有2个与曲妥珠单抗相同的Fab片段，各214个氨基酸；但伊尼妥单抗的恒定区被进一步优化——Fc段重链恒定区第359和361位氨基酸被修饰（伊尼妥单抗为D359、L361，曲妥珠单抗为E359、M361），使其激活机体免疫系统的能力显著增强。

客观的市场规模和强劲的增长势头意味着国内市场的巨大需求，于是，除了复宏汉霖，还有多家药企把目光瞄准了曲妥珠单抗生物类似药的开发。目前处于III期临床阶段的分别是上海生物制品研究所、嘉和生物、正大天晴、华兰基因工程、海正药业、安科生物、SAMSUNG BIOEPSIS等，曲妥珠单抗生物类似药逐渐迎来收获期。

国内为生物类似药发展提供了机遇

中国生物类似药的起步较欧美发达国家晚了接近5-10年，生物类似药分子量大，空间结构复杂，且具有较大的异质性，因此制作工艺复杂，开发周期非常长。可喜的是，近年来伴随着国家整体政策的支持，从审评/审批制度的发布和完善，到相应临床研究的支持，使得生物类似药研发和获批上市的数量正在飞速地增长。

中国拥有庞大的HER2阳性乳腺癌人群，这部分患者的治疗、生存和生活质量都有赖于抗HER2靶向治疗的发展。随着国产曲妥珠单抗生物类似药的上市，价格将进一步亲民化，将使更多患者获益。

参考来源：　　

1.Pivot X，et al.Efficacy of HD201 vs Referent Trastuzumab in Patients With ERBB2-Positive Breast Cancer Treated in the Neoadjuvant Setting：A Multicenter Phase 3 Randomized Clinical Trial.JAMA Oncol.2022 Mar 3.doi：10.1001/jamaoncol.2021.8171.Epub ahead of print.PMID：35238873.

2.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范.

3.Retrieved Oct 31,2019,from http://www.cde.org.cn/news.do?method=changePage&pageName=service&frameStr=25#.

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