工艺 | 新药研发中毒理批制备工艺的考虑

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目前我国新药研发迎来了黄金发展时期，创新药和仿制药研发公司如雨后春笋般地出现。许多新成立的医药企业也投入了巨资在做创新药开发，药物的研发工作就好像农民伯伯种植庄稼一样，要想获得丰收，种子的好坏起着相当重要的作用，选择好种子为未来的丰收打好基础，所以在播种前会对种子进行一个筛选，同样道理我们在做创新药和仿制药研发的时候，在做到新药的临床前，需要对药物的安全性、有效性和稳定性三个方面评估该新药。因为对于历年来新药失败的原因进行分析、归纳和总结，发现在动物毒理研究失败的比例占比较高，据统计因毒理研究导致研发失败的比例约为20%，也就是说5个失败的新药中就有一个是因为安全性的问题而中止了开发，所以说如果我们能够快速获取在研新药的毒理学数据，一旦数据的安全性不能通过，可以及时的中止API的GMP生产及制剂的相关研究，甚至药效的试验，达到快速的止损，节约时间和资金。

我们都知道新药早上市一天，它的价值就会更大，反之拖延一天，无形中也就损失了金钱、市场，因为first-in-class的销售收入是远高于me-too的收入的，同靶点的新药和仿制药的销售收相差几倍甚至几十倍，要想在竟争激烈的市场上杀出重围，我们应尽可能缩短研发周期，尽快完成药物的安全性、有效性和稳定性方面的研究。因此快速获得在研药物的毒理研究数据的意义重大。毒理批数据是我们在IND申报的关键批次，是要写入到申报资料中去的，也是以后核查的重点，所以说前期制备的毒理批药品的试验数据就显得非常重要。

首先我们来看一看药物毒理学研究相关法规的要求，首先要关注的第一个法规是NMPA《药物重复给药毒性研究技术指导原则》，这里面要关注的关键词中受试药物应采用工艺相对稳定、纯度和杂质含量稳定，临床试验拟用样品或上市样品质量和安全性保持较稳定的样品，在药物研发过程中，若受试物的工艺发生可能影响其安全性的变化，应进行相应的安全性试验。

第二个法规是《化学药品创新药I期临床试验申请药学共性问题相关技术要求》，在这里的关键点是，在I期临床试验申请如果研究资料符合要求通常可快速开展临床试验，建议申报I期临床试验时（特别是涉及复杂的原料药和制剂、复杂的给药途径、药械组合产品时）在拟定的临床样品制备地点至少完成一批样品的制备，并提供相关的试制信息、检验报告。

是否可以开展临床依据的是毒理研究给出的安全性数据，毒理研究是新药从动物研究到人体研究的桥梁，总之大家要记住一句话，就是临床批的样品杂质水平不能超过毒理批。

关于毒理批的生产工艺，可以从两点着手，第一个是合成路线的确定，第二个就是关于工艺的稳定性，我们需要从纯度、杂质水平、基因毒杂质、溶残、元素杂质、盐型晶型、粒径等方面进行研究，最后就是对原始文件记录、数据等方面的要求，这些文件资料不能有任何的虚假，要符合现有的法规要求。

制备正式的毒理批，我们是如何确定它的工艺的呢，首先想到的是用既定的工艺制备纯品用于毒理实验的研究，这样最大的缺点就是特定的一个或多个杂质无法在完成毒理研究后获得相关的安全性数据，不能为以后的大生产的质量标准的制定提供依据，还有一些研究人员认为用既定的工艺制备粗品，用于毒理试验的研究，这样做的缺点是杂质太多，一旦毒理研究失败、出现异常，那么API的安全性就无法评估，无法做IND的申报，需要重新做毒理试验，会浪费大量的时间和精力。

那么有没有一种方法能够克服以上两种缺点呢，我们借助于质量源于设计(QBD)的理念，来进行定义，QBD的原定义是预先设定目标为起始，基于可靠的科学和质量风险管理，强调对产品和生产过程的理解，达到对工艺的控制。结合制备毒理批的实际情况，我们可以把QBD理解为所有的杂质包括原料、工艺和降解杂质，结合实际的工艺进行评估，设定好我们的毒理试验产品的质量要求，通过对原料和试剂的选择、工艺的优化和过程控制、质量风险的管控，确定制备毒理批的工艺。第二点是强调对工艺过程控制，工艺过程参数一经确定要严格执行。第三点是对质量风险的管控。它的不同点在于毒理批的工艺参数和质量保证一般都是基于其上限制定的，因为毒理研究不仅仅是API的安全性研究，还要对API中含有杂质进行一些安全方面的研究，所以说毒理批的杂质水平是如果高于我们后期的GMP大生产的，在后期大生产时杂质水平低了，我们最终的产品质量才能保证。

合成路线的评估，安全责任重于泰山，所以评价一个合成路线首要是从安全性的基本点入手，特别是我们做新药工艺的反应和中间体的安全总是未知的，所以在评价路线时要把安全放在首位，做创新药的目的是能够上市，保障人体健康，这就需要药品能够量产的前提。

合成路线确定了，我们选择申报的起始原料时要注意符合ICH相关法规，第二个是原料药质量可控，这和我们选择仿制药起始原料是有区别的，仿制药要求商业化，而我们在新药研发这一块目前是不做这方面的要求的，做CMC的科研工作者基本都知道做质量研究整个过程中最重要的最关键的就是关于杂质的研究，需要考察原料中间体的杂质，需要对工艺和降解杂质做研究，并且要评估关注元素杂质和基础毒性，在质量研究过程中非常重要和关键，也是审评老师重点关注的。

药物在动物体内的暴露量直接关系到该药物安全性的评价，所以说我们在做CMC研究时就是密切关注药物的盐型晶型、粒径以及相关的制备工艺，对于这些参数，临床批次的要求是和毒理批要求要保持一致的。

杂质研究到底是如何进行的，杂质研究基本上可以分为有机杂质、无机杂质、元素杂质、溶剂残留、基因毒杂质，相关毒理学研究指导原则上都要求我们关注这些杂质，研究这些杂质，要弄清楚它们的来龙去脉，并且要制定相应的控制策略，以保证最终产品API的质量不产生影响，那我们到底该如何去做呢，首先呢我们是要弄清楚原料和中间体都有那些杂质，这些杂质是否会对API的质量产生影响，第二个是要关注中间体及API的重结晶效果，那些杂质会有效的去除，那些杂质去除的效果不好，并要评估其是否会影响API的质量，第三个是关注重结晶母液，分析母液中的杂质情况，进一步评估杂质对中间体和API产品质量的影响，第四是从理论上反应机理上分析可能产生的一些杂质，以及这些杂质传导性，这就是我们所说的工艺杂质，第五就是关注原料、中间体降解杂质，分析原料和中间体降解杂质的传导性，由于API的降解杂质直接关系到其稳定性的研究，这也是API研究的重点。另外就是毒理批的工艺要相对成熟和稳定，因为后续的GMP生产工艺要和毒理学试验拭的工艺是基本保持一致的。

从理论上为大家分析了制备毒理批的工艺，主要体现为路线的评估，起始原料的确定，工艺杂质与盐型粒很径、基因型杂质及其制备工艺等。只有做好这些研究，毒理批的工艺才能够去确定。

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